近年全球前10大暢銷藥物中，有9種為生物藥品，且這些生物藥品的核心專利預估都將於2022年前在歐盟或是美國到期，可預見有更多新的生物相似藥品將進入市場，競爭亦將加劇。近年專注於研發生物相似藥的相關台灣廠商包含永昕生醫、台康生技、喜康生技、泰福生技、以及聯合生物製藥等，均具備蛋白質藥品的量產能力，亦相繼向美國FDA遞件提出上市申請[1]，欲搶灘美國市場。然而，生物相似性藥廠在生物藥品的專利期間遞出上市申請後，在美國法下就是「擬制」侵犯原開發藥廠的專利權，面對的是更加繁複的「專利舞蹈」等訴訟制度，有鑑於美國生物藥品的專利戰爭方興未艾，為避免台灣產業界猶如誤闖狼群的羊，瞭解美國對生物藥品的專利訴訟制度為當務之急，若能更進一步解析美國訴訟實務的最新進展，相信能增添台廠對美國市場的布局的信心，更期待台廠能夠應用對己有利的訴訟策略、主動出擊，避免一直處於挨打局面。

圖片來源：Flickr

Deloitte預估至2020年，生物藥品整體營收將達2,900億美元，占全球藥物市場27%；隨著目前全球前10大暢銷藥物中有9種為生物藥品，且這些生物藥品的核心專利預估都將於2022年前在歐盟或是美國到期，可預見有更多新的生物相似藥品將進入市場，競爭更將加劇[2]。

生物藥品的專利標的與個數

相較於分子結構小的化學藥品，生物藥品是指透過基因工程等生物技術處理的活細胞培養生產後再純化而成生物製劑，例如紅血球生成因子（Erythropoietin，EPO）、單株抗體（monoclonal antibody，mAb）和治療疫苗（therapeutic vaccine）等。相對化學藥品透過化學合成即可生產，生物藥品需要由生物體或細胞所產出再純化而成，故從上游的基因轉殖、細胞株選擇、培養，到產品本身的複雜結構組成、輕重鍊序列組合、製劑、製程，再到下游的產品保存、投入治療的方法、適應症、結合其他藥物的組合物，甚至是施打的針具設計（如EpiPen^®、Humira^® Pen）等，所牽涉之技術層面與專利種類繁多。有研究指出單一化學藥品登錄於橘皮書（Orange Book）上的專利通常為個位數，然而，單一生物藥品的相關專利通常超過個位數，甚至到幾十個專利，因此美國在生物藥品上市時並未要求如化學藥品一樣規定有專利登錄的制度。[3]

圖片來源：Pxhere

專利舞蹈

從法規面觀之，2009年的生物藥品價格競爭與創新法（簡稱BPCIA）在生物相似性藥品（biosimilar）藥廠提出「簡式生物製品許可申請」（Abbreviate Biologic License Application，aBLA）時，要求原開發藥廠（或依法規稱為Reference Product Sponsor，RPS）與生物相似性藥廠雙方對可能涉及專利進行一系列關於申請、製造和專利的資訊交換步驟，聚焦可能涉及侵權的專利。因為BPCIA針對生物藥品的藥品核准前專利爭端解決程序規定了詳細的資訊交換過程，需要雙方相互揭露、提交與確認資訊，並在指定涉訟專利數目後，分成兩階段的訴訟，於是在這你來我往的過程中，猶如一支由原開發藥廠與生物相似性藥廠所共同搭配、協調的舞蹈，故被實務界稱為「專利舞蹈」（patent dance）。本文以下首先依序介紹BPCIA如何規定藥廠間如何舞出此齣藥品專利的圓舞曲。

■ 兩個循環的資訊交換

首先，專利舞蹈包含兩個循環，第一循環為生物相似性藥廠與原開發藥廠相互提交申請、製造資訊和可能牽涉侵權的專利清單，第二循環則是讓雙方說明清單上的專利是否有無效、無法實施或未受侵權的理由，以下說明。

第一循環的交換：生物相似性藥廠（或稱為aBLA申請人），在向美國FDA申請上市後，FDA通知申請人受理該申請案後的20天內，必須將申請資料與製造資訊，主動通知該生物藥品的原開發藥廠。[4]原開發藥廠則在收到資料後的60天內，針對該生物相似性藥的後續製造、銷售、使用可能侵害之專利，向生物相似性藥廠提供一份專利清單，因此清單規定於42 U.S.C.第262條(l)(3)(A)，故被實務界稱為(3)(A)專利清單。[5]此外，為保護個別生物相似性藥廠可能的營業秘密，原開發藥廠應對生物相似性藥廠所提交的申請資料與製造資訊遵守保密義務。[6]

第二循環：在生物相似性藥廠在收到原開發藥廠回覆的專利清單後60天內，對清單中每一個專利下的每一個請求項逐一提出其認為各請求項應為專利無效、無法實施或未受其侵權的聲明和理由[7]。除了清單上的專利外，生物相似性藥廠也可以自行、主動提供自己認為在製造、銷售生物相似性藥品時可能會涉及的專利清單。[8]原開發藥廠則在收到生物相似性藥廠針對每一個請求項所作的聲明、理由或提出新的專利回覆後，於60天內再對生物相似性藥廠提出一份為何系爭請求項並沒有無效、無法實施，且構成侵權的理由說明[9]。

■ 涉訟專利數目及指定專利協商

為鼓勵生物相似性藥廠遵守前述製造與專利資訊交換程序，BPCIA設計了一個得以讓生物相似性藥廠限縮、主導在專利侵權訴訟中爭訟專利數量的機制，學界稱之為「專利解決協商」（Patent Resolution Negotiations）。[10]此外，在2017年6月Sandoz v. Amgen案中，美國最高法院亦確認依42 U.S.C第262條(l)(9)(C)規定，若生物相似性藥廠在申請aBLA時，選擇不循專利舞蹈制度，即不願提供原開發藥廠其申請與製造資訊，原開發藥廠得立刻提起確認生物相似性藥廠的專利侵權之訴[11]，此時，訴訟的發球權將回到原開發藥廠手上。前述兩者為鼓勵生物相似性藥廠遵守資訊交換的誘因與推力，亦為生物相似性藥廠擬定上市前應訴策略的重點考量之一。

所謂專利解決協商程序如下。首先，在生物相似性藥廠遵守兩個循環的資訊交換後，原開發藥廠與生物相似性藥廠必須秉持善意進行協商，在15天內基於雙方所提出來的專利清單協商出雙方認為應該進行訴訟以確認是否侵權的特定專利。[12]若雙方在法定15天內無法達成協議，則由生物相似性藥廠緊握主導權，由其提出願意進行訴訟的專利數量，並促發同時交換雙方「各自」認為應該進行訴訟以確認是否侵權的特定專利。亦即在生物相似性藥廠提出其願意訴訟的專利數量之後五天，兩者均必需以前述數目為最高限制同時向對方提出其認為應該進行訴訟的是哪些特定專利，此過程又稱為「同時交換」[13]，則後續雙方進行訴訟的特定專利不會超出前述生物相似性藥廠提出的數目，且雙方提出的特定專利亦可能重疊。[14]

■ 兩個階段的訴訟程序

不論原開發藥廠與生物相似性藥廠是否達成專利解決協商，或是經由同時交換確認雙方認為應該進行訴訟以確認是否侵權的特定專利，原開發藥廠應在確定特定專利後的30天內提起侵權訴訟[15]，此為BPCIA所規定的第一階段訴訟。

此外，依42 U.S.C第262條(l)(8)(A)規定，生物相似性藥廠在將商品上市銷售的180天之前，必須通知原開發藥廠。[16]原開發藥廠在收到通知後，在該生物相似性藥品未上市前即可依前述(3)(A)專利清單內的特定專利向法院申請初步禁制令（preliminary injunction），禁止學名藥廠真的進行商業製造與銷售，並提起侵權訴訟，直到法院判決專利有效性、可實施性與是否侵權[17]，此為第二階段訴訟。

然而，若細究42 U.S.C第262條(l)(8)(B)規定，可知在第二階段訴訟時，原開發藥廠僅限於對(3)(A)專利清單內未曾第一階段起訴的特定專利。[18]此時，該法律的規範效果提供了選擇進行BPCIA專利舞蹈程序的生物相似性藥廠得以直接或間接控制其在第一和第二階段訴訟時爭執的專利範圍，繼而擬定出對自己有利的訴訟策略。舉例而言，生物相似性藥廠得選擇在第一階段訴訟時提出較少欲進行訴訟的專利數目，從而增加原開發藥廠只能在第二階段主張更多專利的可能性，但增加許多緩衝時間；或者生物相似性藥廠得強制原開發藥廠在第一階段即須主張其大部分或全部專利，進而縮小或取消第二次訴訟。下文歸類出兩種生物相似性藥廠在選擇與原開發藥廠進行專利舞蹈的資訊交換程序後，所研擬的最新操作與訴訟策略，提供給讀者參考。

Trastuzumab 訴訟：決一死戰吧! 其實各懷鬼胎…

Trastuzumab為治療 HER2 過度表現等乳癌的單株抗體藥物，原開發藥廠為Genentech公司，其以Herceptin ^®為商品名在市場上販售。Genentech公司的競爭對手分別有Samsung Bioepis公司、Amgen公司和Celltrion公司，他們在研製出Trastuzumab的生物相似性藥品後，即向美國FDA提出aBLA申請並選擇進入BPCIA所規定的專利舞蹈程序。

Samsung Bioepis公司和Amgen公司選擇在專利協商與同時交換階段即納入(3)(A)專利清單中很大比例的專利數量，希望盡速解決專利爭議。就美國專業新聞網站所揭露的內容可得知[19]，Genentech公司就Trastuzumab所提出的(3)(A)專利清單中共有37個專利，並在「專利解決協商」時提出將第一階段訴訟納入其中的18個專利；然而，Samsung Bioepis公司和Amgen公司顯然想要一次定江山（All in!），如Samsung Bioepis公司在「專利解決協商」失敗後喊出應至少納入21個專利，Amgen公司甚至提出將所有的37個專利都納入。

此策略在於生物相似性藥廠著眼於以較大的第一階段訴訟，探清原開發藥廠的虛實、瞭解其手中有多少武器，換取更多後期的確定性，甚至以Amgen公司選擇來看，其可以完全避免到第二階段的訴訟，亦藉此繞過前述生物相似性藥廠在將商品上市銷售的180天之前必須通知原開發藥廠的42 U.S.C第262條(l)(8)(A)規定。從實務操作面來看，生物相似性藥廠一次對原開發藥廠叫陣如此多數的專利，專利攻防瞬間成為消耗戰，除讓原開發藥廠在專利戰場上疲於奔命，亦可藉訴訟上的證據開示程序取得有利資料，再另外循專利複審（Inter Parte Review，IPR）程序聲東擊西撤銷特定專利。而在本案中，Genentech公司在依「同時交換」所協商出的專利清單起訴的數周後，撤回了清單上的大半專利，即放棄其爭執生物相似性藥廠可能侵犯這些專利權，依法Genentech公司之後也不能再以這些專利起訴對造生物相似性藥廠[20]，可說是讓Samsung Bioepis公司和Amgen公司掌握了有利戰局。

此外，亦有如Celltrion公司著眼於對原開發藥廠提起確認專利無效、無法實施或未受其侵權之訴，故選擇進入專利舞蹈程序。由於42 U.S.C第262條(l)(9)(B)規定，若未進行專利舞蹈程序即不可獨立提起專利無效等確認之訴，故Celltrion公司在進行上述兩個循環的資訊交換後，不待專利解決協商即原開發藥廠還未起訴時就提起確認系爭專利無效之訴[21]，讓作為原開發藥廠的Genentech公司措手不及。雖然在地院階段，法院批准了Genentech公司申請駁回Celltrion公司確認之訴的動議（motion）[22]，但本案即上訴至第二審的聯邦巡迴上訴法院（CAFC），且Celltrion公司亦爭執若依42 U.S.C第262條(l)(9)(A)規定，應有生物相似性藥廠在歷經資訊交換步驟和提交商品上市銷售通知後，可不待原開發藥廠起訴即獨立提起確認專利無效之訴的解釋空間。[23] CAFC會如何解釋此爭議，值得後續相當關注。

Adalimumab訴訟：慢慢來，比較快

Adalimumab的商品名即為Humira ^®，用於治療類風濕性關節炎等自體免疫性疾病，原開發藥廠為AbbVie公司。目前已知研製Adalimumab的生物相似藥廠均選擇進入專利舞蹈程序，據推測是著眼Adalimumab的製造流程並不繁複，較少製程上營業秘密的顧慮，故生物相似性藥廠願意犧牲可能的營業祕密，提交前述第一循環的申請資料與製造資訊給原開發藥廠，以換取原開發藥廠所回覆的(3)(A)專利清單以釐清戰場，並取得第一階段訴訟的涉訟專利數量主導權。

以AbbVie公司與各生物相似性藥廠的專利舞蹈觀之，AbbVie公司在(3)(A)專利清單洋洋灑灑的對各生物相似性藥廠列出61至84個專利，顯然抵禦力道相當充分；但有趣的是，由於生物相似性藥廠握有決定第一階段涉訟專利數量的主導權，生物相似性藥廠多嚴格限制原開發藥廠於第一階段得以涉訟的數量，並針對較容易被挑戰為無效的專利進行協商，一來是考量部分堅實的核心專利即將在近年到期，可以推遲或避免該部分的訴訟攻防與費用，二來是按兵不發，再伺機與其他生物相似性藥廠裡應外合的循IPR撤銷特定專利。

因此，若遇到某生物藥品已在市場推行許多，製造技術多為該領域之人所熟知，但原開發藥廠的專利布局亦十分堅實時，生物相似性藥廠大可放棄部分製造該藥品的營業秘密予原開發藥廠[24]，以換取(3)(A)專利清單與限制涉訟專利數目的主導權，以計算承擔風險與考量後續通過和解而在指定時間上市的可能性。

小結：未來的專利舞蹈戰場？

BPCIA下的專利舞蹈與訴訟制度，設計精細並考量原開發藥廠與生物相似性藥廠間的武器平衡，所以在實務上衍生出許多值得借鏡的訴訟考量與策略擬定，本文即從生物相似性藥廠的觀點出發，剖析其依據自身定位與實力所研擬在進入專利舞蹈程序後，如何運用專利解決協商失敗後的涉訟專利數目主控權，與原開發藥廠叫陣、對壘，再伺機而動。這些都需要生物相似性藥廠在投入研製藥品與遞交上市申請時即須仔細思量的部分，唯有精密計算可承擔的風險與盡早決策，方能正確決定是否應進入專利舞蹈程序與運用涉訟專利的主控權，本文所提出的最新訴訟實務即可作為相當重要的參考案例。

然而，除是否應進入專利舞蹈程序與涉訟專利主控權的運用外，目前美國實務界繼續聚焦於專利舞蹈程序中第一循環的申請、製造資訊範圍到底是如何?

由於BPCIA並未清楚界定所稱申請、製造資訊的項目與範圍為何，但是否提交這些資訊又是決定生物相似性藥廠是否取得涉訟專利的主控權或是允許原開發藥廠重新取得直接提起訴訟的重要分水嶺，故非常值得關注。例如在Trastuzumab 訴訟中，Genentech公司即指控Samsung Bioepis公司僅提供「整個申請資訊的一小部分」[25]；在Adalimumab訴訟中，AbbVie公司亦聲稱Boehringer公司沒有提供「任何」關於描述製造其所產製的產品的過程[26]，但儘管這些原開發藥廠指控生物相似性藥廠未遵守BPCIA所規定的揭露要求，Genentech公司和AbbVie公司仍繼續進行專利舞蹈而沒有直接起訴，有論者認為這可能是因為還沒有任何判決先例指出BPCIA所規定的揭露要求範圍為何[27]，但這可能也造就生物相似性藥廠於提交申請與製造資訊時，可技術性保護其在製程上營業秘密的可能，這其中孰輕孰重的武器平衡，即有賴法院的進一步解釋，筆者也會持續追蹤。

備註：

1. 例如台灣泰福生技以Neupogen為參考藥物所研製的首款生物相似藥即在2018年10月向美FDA遞交上市申請。參見韓婷婷，泰福首款生物相似藥 向美FDA遞交藥證申請，經濟日報，2018年10月1日，https://money.udn.com/money/story/5710/3396332
2. Rob Jacoby et al., Winning with biosimilars: Opportunities in global markets, 5 Deloitte Development LLC.,https://www2.deloitte.com/il/en/pages/life-sciences-and-healthcare/articles/gx-winning-with-biosimilars-oppties-global-mkts.html
3. Michael P. Dougherty, The New Follow-on-Biologics Law: A Section By Section Analysis of the Patent Litigation Provisions in the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009, 65 Food & Drug L.J. 231, 235-36(2010).
4. 42 U.S.C. § 262(l)(2).
5. 42 U.S.C. § 262(l)(3)(A).
6. 42 U.S.C. § 262(l)(3).
7. 42 U.S.C. § 262(l)(3)(B)(ii).
8. 42 U.S.C. § 262(l)(3)(B)(i).
9. 42 U.S.C. § 262(l)(3)(C).
10. Michael P. Dougherty, supra note 1, at 237.
11. Sandoz Inc. v. Amgen Inc., 137 S.Ct. 1664 (2017).
12. 42 U.S.C. § 262(l)(4).
13. 42 U.S.C. § 262(l)(5).
14. 如果aBLA申請人不願意在早期訴訟中訴訟任何專利，則BPCIA包含一項規定，允許原開發藥廠從其3(A)清單中主張一項專利。參見42 U.S.C. § 262(l)(5)(B)(ii)(II).
15. 42 U.S.C. § 262(l)(6)(B).
16. 42 U.S.C. § 262(l)(8)(A).
17. 42 U.S.C. § 262(l)(8)(B).
18. 此所述的第一階段專利，是指原開發藥廠不論是經過專利解決協商或同時交換後所確認並予以起訴的特定專利。參見42 U.S.C. § 262(l)(8)(B)(i),(i), .
19. Ted Mathias et al., Patent Dance Developments: A Tale Of 2 Antibodies, Law360 (October 26, 2018), https://www.law360.com/articles/1096196/patent-dance-developments-a-tale-of-2-antibodies
20. 包含提起第二階段的初步禁制令申請。
21. Celltrion, Inc. v. Genentech, Inc., No. 18-CV-00274-JSW, 2018 WL 2448254, at 3 (N.D. Cal. May 9, 2018).
22. Id. at 8
23. See Opp’n to Mot. to Dismiss at 5, Celltrion, Inc. v. Genentech, Inc., No. 18-CV-00274-JSW, 2018 WL 2448254, (N.D. Cal. May 9, 2018).
24. 如同文中所述，因原開發藥廠負有保密義務，故也不會有再對外公開的可能。
25. Genentech Inc. v. Samsung Bioepis Co., No. 1:18-CV-01363-GMS (D. Del. Sept. 4, 2018).
26. AbbVie Inc. v. Boehringer Ingelheim Int’l GmbH, No. 1:17-CV-01065-MSG (D. Del. Aug. 2, 2017).
27. Supra note 18.

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

作者： 李秉燊 現任： 美國杜克大學法學院訪問學者 學歷： 國立交通大學科技法律研究所博士生 國立交通大學科技法律研究所碩士生（逕升博士班） 國立陽明大學醫事技術暨檢驗學系碩士 專業資格： 107年度中華民國專利師考試及格 103年度中華民國醫事檢驗師考試及格

Facebook 在北美智權報粉絲團上追踪我們