關於結構相似化合物的顯而易見性表面證據，儘管相近的或已確立的「結構關係可能會提供必要的動機或建議來修飾已知化合物以獲得新化合物」，但，仍然有必要確定會導致化學家以特定方式修飾已知化合物以建立新專利化合物的顯而易見性表面證據的一些理由。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

系爭專利

本案[1]系爭專利為美國專利第4,687,777號 ('777專利)。請求項1的範圍是一類化合物。請求項5的範圍是包含該類化合物的醫藥組成物。請求項的範圍如下：

1. A compound of the formula:

or a pharmacologically acceptable salt thereof.
5. An antidiabetic composition which consists essentially of a compound of the formula:

or a pharmacologically acceptable salt thereof, in association with a pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent.

化合物結構的關鍵部分是分子的左側部分，即有ethyl (C2H5-) 取代的pyridyl環( )。ethyl取代基畫向pyridyl環中心的化學結構表明該結構涵蓋了4種可能的化合物，即在pyridyl環上4個可用位置分別具有ethyl取代基的4種化合物：3-ethyl化合物、4-ethyl化合物、5-ethyl化合物(pioglitazone)和6-ethyl化合物。

'777專利的請求項2涵蓋了單一化合物pioglitazone。該請求項附屬於請求項1，範圍如下：

2. A compound as claimed in claim 1, wherein the compound is 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedione.

Pioglitazone被稱為5-ethyl化合物，因為ethyl取代基連接到pyridyl環上的第5位置。該化合物的該部分描述為：

專利保護的產品ACTOS®是Takeda公司於1999年上市的thiazolidinediones (TZDs) 藥物，用於控制第2型糖尿病患者的血糖。ACTOS®的有效成分是TZD化合物pioglitazone。

先前技術

挑戰系爭專利'777專利的先前技術包含美國專利第4,287,200號 ('200專利) 及其審查歷史、美國專利第4,444,779號 ('779專利) ('200專利的分割案) 及其審查歷史、T. Sodha等人於1982年發表的一篇標題為「Studies on Antidiabetic Agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-Methylcyclohexylmethoxy)- benzyl]thiazolidine-2, 4-dione (ADD-3878) and Its Derivatives」的文章 (Sodha II)。

製表：林杜

選擇化合物b作為先導化合物

關於結構相似化合物的顯而易見性表面證據，「顯而易見性的表面證據通常是基於結構的相似性，即先前技術化合物和專利範圍化合物之間已確立的結構關係」。因為相近的或已確立的「結構關係可能會提供必要的動機或建議來修飾已知化合物以獲得新化合物」。已知化合物可能建議其同系物、類似物或異構物，因為這樣的化合物「通常具有相似的性質，因此具有通常技藝的化學家通常會考慮製備它們嘗試獲得具改善性質的化合物」。但，仍然有必要確定會導致化學家以特定方式修飾已知化合物以建立新專利化合物的顯而易見性表面證據的一些理由。

被告Alphapharm公司主張先前技術會導致在該領域中具有通常技藝者選擇化合物b作為先導化合物。即，在先前技術中最有希望進行修飾以改善其抗糖尿病活性並獲得具有更好活性化合物之化合物。在選擇該化合物用於抗糖尿病研究後，Alphapharm公司宣稱，在該領域中具有通常技藝者會進行2個明顯的化學變化：首先是同系化，即用ethyl基取代methyl基，這會導致生成6-ethyl化合物；第二，「ring-walking」或將ethyl取代基移至環上的另一個位置 (第5位置)，從而導致pioglitazone的發現。

圖1：化合物b的化學結構

圖片來源：US4687777，林杜重製

地方法院首先考慮了Takeda公司於1981年9月1日被公告的美國專利第4,287,200號 ('200專利) 及其審查歷史。地院發現'200專利「揭露了數億TZD化合物」。該專利具體確定了54個化合物 (包括化合物b) 是根據該專利所述的程序合成的，但並未揭露任何這些化合物的實驗數據或測試結果。然而，審查歷史揭露了9個特定化合物 (包括化合物b) 的測試結果。然而，地院在'200專利或其檔案歷史中並未發現任何內容有建議在該領域中具有通常技藝者，該專利申請案所涵蓋的數億化合物中，這9個化合物是抗糖尿病藥物中性能最好的化合物，因此是進行修飾以尋求改善性質的目標。

地院接著考慮了T. Sodha等人於1982年發表的一篇標題為「Studies on Antidiabetic Agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-Methylcyclohexylmethoxy)- benzyl]thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878) and Its Derivatives」的文章 (Sodha II)。Sodha II參考文獻揭露了有關101個TZD化合物的降血糖活性和血漿三酸甘油酯降低活性的數據。這些化合物不包括pioglitazone，但包括化合物b。值得注意的是，Sodha II確定了3個在毒性和活性方面被認為是最有利的特定化合物。尤其，化合物b沒有被鑑定為3個最有利的化合物之一。反而，化合物b被挑出會引起「體重和棕色脂肪重量顯著增加」。

地院還考慮了Takeda公司的'779專利。'779專利最廣的請求項涵蓋超過一百萬個化合物。化合物b被具體請求在請求項4。在該專利的審查歷史中的初步修正包含以下聲明，「這些雜環被取代的化合物已經變得很重要，尤其是化合物b」。

然而，基於先前技術整體，在該領域中具有通常技藝之人不會選擇化合物b做為抗糖尿病治療的先導化合物，儘管'779專利的審查歷史包含了將化合物b表徵為「特別重要」的聲明，「這是鑒於Sodha II所呈現的更為詳盡和可靠的科學分析，這反向教示了化合物b，以及Takeda與'779專利同時申請的所有TZD專利的證據表明，有許多有希望、寬廣的途徑可供進一步研究」。

「Sodha II確定了為治療成年型糖尿病最有利和價值的」3個化合物 (不是化合物b)，對於在該領域中具有通常技藝之人會成為「進一步研究的最佳起點」。由於糖尿病是一種慢性疾病，因此需要長期治療，研究人員會被勸阻選擇表現負面作用 (諸如毒性或其他不良副作用，尤其是引起「體重和棕色脂肪重量顯著增加」的副作用) 的先導化合物。因此，先前技術並未向在該領域中具有通常技藝者建議化合物b會是作為抗糖尿病研究先導化合物的最佳候選化合物。

選擇專利化合物

地方法院在先前技術中沒有發現任何建議對化合物b進行實現專利化合物所必需的特定分子修飾。根據Sodha II中所揭露的多種化合物的測試結果，「同系化並沒有減少不良副作用的趨勢」，因此研究人員會傾向於「將研究重點放在其他地方」。確實，幾種其他化合物表現出與化合物b相似或更好的效價，且尤其是另個化合物 (化合物99) 沒有已確定的問題，其結構與化合物b明顯不同。此外，Alphapharm公司的專家Mosberg博士同意Takeda公司的專家Danishefsky博士的看法，根據Sodha II的揭露，各種取代基的生物活性是「不可預測的」。地院也沒有在'200和'779專利中發現有建議在該領域中具有通常技藝者，同系化會帶來成功的合理預期。

關於ring-walking，在該領域中並沒有合理的預期，改變pyridyl環上取代基的位置會導致有益的變化。Mosberg博士認為，ring-walking程序對Takeda公司是已知的，但地院發現證詞不恰當，因為它未能支持在該領域中具有通常技藝者合理預期進行該化學變化會導致化合物更有效或毒性更低。Mosberg博士依賴Sodha II中phenyl化合物的療效數據，但地院發現這些數據不足以證明在pyridyl化合物中會發生相同的作用。

不可預期的優越性質

地院發現pioglitazone表現出超越先前技術化合物b的不可預期的優越性質。地院考慮了一份標題為「Preliminary Studies on Toxicological Effects of Ciglitazone-Related Compounds in the Rats」的報告，1984年2月由Takeda's Biology Research Lab當時的首席科學家兼'777專利共同發明人Takeshi Fujita博士所提出。該報告包含初步毒性研究的結果，涉及所選定的化合物包括pioglitazone和化合物b。化合物b顯示「除了其它事項之外，對肝臟、心臟和紅血球具有毒性」，而pioglitazone則「較具效力」並「顯示沒有統計學上的顯著毒性」。在接下來的幾個月中，Takeda對Takeda所合成及研究的50個化合物 (包括pioglitazone) 進行了額外的毒性研究。測試了這些化合物的效價和毒性。結果發表在Fujita另一份標題為「Pharmacological and Toxicological Studies of Ciglitazone and Its Analogues」的報告中。Pioglitazone被顯示為唯一沒有毒性的化合物，儘管發現許多其他化合物更有效力。

小結

關於結構相似化合物的顯而易見性表面證據，儘管相近的或已確立的「結構關係可能會提供必要的動機或建議來修飾已知化合物以獲得新化合物」，但，仍然有必要確定會導致化學家以特定方式修飾已知化合物以建立新專利化合物的顯而易見性表面證據的一些理由。

儘管先前技術'779專利具體指出了結構相似的化合物b，然而，基於先前技術整體，Sodha II參考文獻揭露了有關101個TZD化合物的降血糖活性和血漿三酸甘油酯降低活性的數據，確定了3個在毒性和活性方面被認為是最有利的特定化合物。但，化合物b沒有被鑑定為3個最有利的化合物之一。反而，化合物b被挑出會引起「體重和棕色脂肪重量顯著增加」。由於糖尿病是一種慢性疾病，因此需要長期治療，研究人員會被勸阻選擇表現負面作用 (諸如毒性或其他不良副作用，尤其是引起「體重和棕色脂肪重量顯著增加」的副作用) 的先導化合物。鑒於Sodha II所呈現的更為詳盡和可靠的科學分析，這反向教示了化合物b。

沒有證據顯示對化合物b進行同系化和ring-walking來做分子修飾會帶來成功的合理預期。Pioglitazone還表現出超越先前技術化合物b的不可預期的優越性質，化合物b顯示「除了其它事項之外，對肝臟、心臟和紅血球具有毒性」，而pioglitazone則「較具效力」並「顯示沒有統計學上的顯著毒性」。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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