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本案（Daiichi Sankyo Co. v. Matrix Labs., Ltd. (Fed. Cir. 2010) 系爭專利是美國專利第5,616,599號 ('599專利)，Daiichi Sankyo Company, Ltd.和Daiichi Sankyo, Inc. (統稱「第一公司」) 擁有'599專利，專利範圍涵蓋1-biphenylmethylimidazole化合物及其作為血管張力素受體阻斷劑 (ARB) 的治療高血壓的用途。'599專利的請求項13涵蓋了化學化合物olmesartan medoxomil，食品藥物管理局許可的ARB，第一公司以其作為商業化藥品Benicar®、Benicar HCT®和Azor®的活性成分。

olmesartan medoxomil作為一種有效的ARB的發明是建立在1970年代開始的多年研究上，當時科學家首次開始認識到血管張力素蛋白在控制血壓中的作用。第一個非蛋白質小分子ARB是由日本製藥公司Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. (武田公司) 在1970年代末和1980年代初所開發的。這些化合物每個都包含imidazole環 (化學式C3H4N2的五員 (元) 環)，在環的第1到第5位置上鍵結了其他化學部分。一種武田化合物S-8307在第1位置上具有通過methylene基所鍵結的chlorophenyl基，在第2位置上有butyl基 (-C4H9)，在第4位置上有氯原子 (-Cl)，以及在第5位置上的乙酸部分 (-CH2COOH)。S-8307的化學結構如下圖所示，該環第1位置的氮位於環的底部。

然而，武田化合物僅與血管張力素受體微弱結合，因此治療價值很低。儘管如此，E. I. du Pont de Nemours and Company (DuPont公司) 的科學家仍以武田公司的化合物作為先導物，著手展開自己的ARB研究計畫，目的是開發具有增強受體結合活性的新化合物。

DuPont公司的研究導致發現了第一個口服活性ARB，即losartan，它的結合親和力比武田化合物高10倍。為了獲得losartan，DuPont公司修飾了武田公司的S-8307在imidazole環的第1和第5位置：在第1位置，DuPont公司加了連接有tetrazole基的第二個phenyl基，生成了一個biphenyltetrazole取代基。在第5位置上，DuPont公司用hydroxymethyl基 (-CH2OH) 取代了乙酸基，該基團在體內代謝為carboxylic acid (-COOH)。Losartan的化學結構描繪如下。

DuPont公司在美國專利第5,138,069號 ('069專利) 中揭露了losartan，以及四百多種結構相關的ARB。'069專利還揭露了超過200種化合物的結合親和力數據，以IC50值衡量，其中包括losartan的biphenyltetrazole系列中的42種化合物。科學家能夠使用'069專利中揭露的數據來揭示化合物的結構與其結合親和力之間的相關性，稱為「結構活性關係 (SAR)」，然後他們可以用來指導有足夠效力的ARB的開發。例如，在給定位置存在某種化學基團或化學基團類型與結合親和力的增加相關，則化學家可以嘗試在下一代的ARB中使用該化學基團或基團類型，而他們確實如此。

隨著losartan的成功，超過二十個不同的製藥公司 (包括第一公司)，制定了研究計畫以開發下一代的ARB。第一公司的計畫導致了olmesartan (olmesartan medoxomil的活性代謝物) 的合成。像losartan一樣，olmesartan由一個imidazole環組成，該環在第1位置含有一個biphenyltetrazole取代基，在第2位置含有一個alkyl基 (是propyl而非butyl)。然而，在第4位置，olmesartan以相對的、親水性的hydroxyisopropyl基 (-C(CH3)2OH) 取代了losartan的親脂性的氯原子。在DuPont公司的'069專利中揭露的化合物中，絕大多數在環的第4位置上含有親脂性基團。一種具有親水性基團的化合物是losartan的位置異構物 (Example 118)，其imidazole環上的第4和第5位置是相反的。換位產生的化合物，在第5位置具有氯原子，在第4位置具有親水性的hydroxymethyl基 (-CH2OH)，如下所示。

Olmesartan medoxomil在第5位置也不同於losartan。第一公司用medoxomil前藥取代基所掩飾的carboxy基取代losartan的hydroxymethyl基，以改善口服吸收。像hydroxymethyl基一樣，medoxomil基團在在體內被代謝為carboxylic acid。Olmesartan medoxomil和olmesartan的結構如下所示。

其他第二代的ARB (全都是olmesartan medoxomil的先前技術) 包括DuPont公司的DuP 532，其中losartan第4位置的氯被多個親脂性氟原子 (-C2F5) 取代，以及DuPont公司的美國專利第5,137,902號 ('902專利) 中揭露的六種化合物，每個都在第4位置上有一個更具親脂性的alkyl基。DuPont公司的'902專利中揭露的ARB ('902化合物或'902 ARB) 在結構上與olmesartan最接近，Example 6與olmesartan的不同之處僅在於第4位置的單個氧原子，如下圖所示。

其他第二代的ARB由於不含imidazole環，更顯著不同於losartan，包括Merck & Co., Inc.的L-158,809化合物、Ciba-Geigy Corp.的valsartan和Eisai Inc.的E-4177化合物。

聯邦巡迴法院認同地方法院，駁回了Mylan公司的主張，在該領域中熟悉技藝之人會選擇DuPont公司'902專利中的六個ARB作為先導化合物。法院發現，儘管優選的'902化合物「表現出驚人的和不可預期的抗高血壓功效」，且「口服抗高血壓活性比經測試的'069專利的最有活性化合物高約2到4倍」，但具通常技藝的藥物化學家不會有動機選擇'902化合物而不是其他第二代ARB (包括L-158,809、DuP 532、Eisai化合物和valsartan)，因為後者的許多ARB都比'902 ARB表現出更大的功效，且都進行了更徹底的研究。具體而言，地方法院發現L-158,809的功效是losartan的180倍，Eisai化合物的Example 7是100倍，DuP 532是7倍。法院還發現，儘管'902專利揭露了體內口服活性，但先前技術不僅包括除Eisai化合物外的所有化合物的口服活性數據，而且還包括L-158,809、Eisai compounds、DuP 532和valsartan的結合親和力和靜脈內活性的數據，以及L-158,809和DuP 532的選擇性數據。最後，DuP 532共享了losartan的imidazole-biphenyltetrazole骨架，也可以從'069專利的SAR數據中受益。聯邦法院認為，先導化合物具有有希望的有用性質使化學家有動機製造結構相似的化合物。然而，要找出動機來選擇然後修飾先導化合物以實現專利發明，必須查看發明完成之時的技術發展現況。因此，證明選擇化合物作為先導化合物的原因不僅取決於結構相似性，還取決於在該領域中對先前技術化合物的功能性質和限制的了解。在先前技術中有效力和有希望的活性勝過只有結構關係。

法院發現，即使接受'902化合物作為先導化合物，在該領域中熟悉技藝之人也不會有動機去修飾'902專利中所揭露的ARB來獲得olmesartan medoxomil。具體而言，先前技術整體反向教示在imidazole環的第4位置使用親水性取代基，尤其是依賴於'069專利中的結構活性關係 (SAR) 數據，以及其他第二代化合物 (包括DuPont的'902化合物) 中的第4位置的親脂性基團的使用。因此，先前技術沒有提供將'902化合物第4位置的親脂性alkyls修飾為olmesartan的親水性hydroxyisopropyl基的動機。

'069專利揭示，在imidazole環的第4位置明顯偏好親脂性基團。'069化合物的絕大多數在此位置都含有親脂性基團，而30種最有活性的化合物中的27種都是如此，其中兩種含有中性基團，而只有一種 (Example 342) 含有親水性基團。這種偏好擴展到losartan的biphenyltetrazole系列中的42種化合物。再次，絕大多數 (42種化合物中的36種) 在第4位置具有親脂性基團，只有4種化合物 (Examples 342、329、118和335) 具有親水性基團。少數在第4位置具有親水性基團的化合物被第4位置親脂性化合物的海洋所淹沒，這是'069專利教示的精隨。

DuPont公司的第二代ARB重述並增強了對第4位置上親脂性的偏好。具體來說，DuPont公司的DuP 532用更具親脂性的多氟基 (-C2F5) 取代了losartan的氯原子，而六種'902化合物則用更具親脂性的alkyl基取代了氯。沒有其他第二代ARB具有，但olmesartan medoxomil卻在第4位置具有親水性基團。總而言之，'069專利的SAR數據和其他第二代ARB的結構與在該領域中熟悉技藝之人會有動機將'902化合物的親脂性alkyl基修飾成親水性基團的觀點相悖。

最後，即使相信Mylan公司的以下觀點，'069專利沒有反向教示第4位置的親水性基團，但'069專利根本沒有提供進行此類修飾的理由。因此，聯邦巡迴法院維持地方法院的裁決，裁定在該領域中熟悉技藝之人不會有動機在第4位置上修飾'902化合物以獲得具有親水性hydroxyalkyl基的化合物。

儘管先前技術'902專利的Example 6與olmesartan的不同之處僅在於第4位置的單個氧原子，但證明選擇化合物作為先導化合物的原因不僅取決於結構相似性，還取決於在該領域中對先前技術化合物的功能性質和限制的了解。先前技術整體的口服活性數據、結合親和力、靜脈內活性的數據和選擇性數據，都沒有讓在該領域中熟悉技藝之人有動機只選擇或優先選擇'902專利的Example 6作為先導化合物。

即使接受'902化合物作為先導化合物，在該領域中熟悉技藝之人也不會有動機去修飾'902專利中所揭露的ARB來獲得olmesartan medoxomil。先前技術整體反向教示在imidazole環的第4位置使用親水性取代基，尤其是依賴於'069專利中的結構活性關係 (SAR) 數據，以及其他第二代化合物 (包括DuPont的'902化合物) 中的第4位置的親脂性基團的使用。因此，先前技術沒有提供將'902化合物第4位置的親脂性alkyls修飾為olmesartan的親水性hydroxyisopropyl基的動機。

Daiichi Sankyo Co. v. Matrix Labs., Ltd., 619 F.3d 1346 (Fed. Cir. 2010)
最大半抑制濃度或IC50表示抑制其標靶50%所需的抑制劑濃度，因此代表抑制劑的有效性。更具體地，較低的IC50指示較高的親和力結合。
當有人說要用另一個取代一基團時，可以理解的是，「取代」不僅僅是通過在紙上書寫來完成的，一基團實際改變成另一個通常是通過使用不同的起始原料的新合成而發生的，即，氯原子不是直接用hydroxyisopropyl基取代的。