化合物的顯而易見性系列-8：立體異構物的顯而易見性 — Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd. (Fed. Cir. 2007)案
林杜／永信藥品智財室專員
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系爭專利
本案 (Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd. (Fed. Cir. 2007)案) [1]系爭專利為美國專利第5,061,722 號 ('722專利)。'722專利的系爭請求項如下：
1. A compound of the formula or a physiologically acceptable salt thereof, wherein R2 is hydrogen, methyl, ethyl, or benzyl, and wherein hydrogen atoms on the ring carbon atoms in the 1- and 5-positions are in the cis-configuration relative to one another, the carboxyl group on the ring carbon atom in the 3-position is in the endo position relative to the bicyclic ring system, and the chirality centers in the chain and on the ring carbon atom in the 3-position all have the S-configuration, said compound or salt being substantially free of other isomers.
2. A compound or salt as in claim 1 which is N-(1-S-carboethoxy-3-phenyl-propyl)- S-alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-S-carboxylic acid or a salt thereof.
請求項1涵蓋一小類化合物，每個化合物在R2位置具有不同的官能基。請求項的用語「wherein hydrogen atoms on the ring carbon atoms in the 1- and 5-positions are in the cis-configuration relative to one another, the carboxyl group on the ring carbon atom in the 3-position is in the endo position relative to the bicyclic ring system, and the chirality centers in the chain and on the ring carbon atom in the 3-position all have the S-configuration,」將請求項1限制為5(S)立體異構物。當R2官能基為ethyl時，請求項1的化合物為ramipril。這正是請求項2具體請求的化合物。
專利保護的產品是King Pharmaceuticals, Inc. (King公司) 的Altace®，一種降血壓藥物，有效成分為ramipril。ramipril是以下結構的立體異構物之一：
挑戰系爭專利'722專利的先前技術包含Merck的文章 (A.A. Patchett et al., A New Class of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, 288 Nature 280 (Nov. 20, 1980))、Schering專利第4,587,258號 ('258專利，1986年5月6日公告) 和第5,348,944號 ('944專利，1994年9月20公告)[2]、Smith博士[3]合成的SCH 31925、BPP5a和captopril的各種參考文獻。
Example 20揭露了製備ramipril的方法，僅圍繞著ramipril的32個立體異構物中的8個，但Smith博士 (Schering的化學家) 的實驗紀錄中有些建議，事實上，Example 20實際只會產生4個立體異構物，其中之一是5(S)形式。教示：「當合成過程產生非鏡像異構物的產物時，可通過常規層析或分段結晶方法分離非鏡像異構物的產物」。
關鍵問題是，5(S)立體異構物的ramipril (實質上不含其他異構物的形式)在'722專利的優先權日之時，對於該領域中具有通常技藝者就上述所列的先前技術是否會是顯而易見的。自最高法院做出KSR International Co. v. Teleflex Inc., 127 S. Ct. 1727 (2007)案的判決之日起，即建議不將「教示 (teaching)、建議 (suggestion) 或動機 (motivation) (TSM)」測試用作「硬性且強制性的公式」。仍然有必要顯示「一些明確有力的推理，並有一定的理性基礎來支持顯而易見性的法律結論」，但這種推理「不必尋求指向受挑戰請求項的特定標的之精確教示」。要求明確教示從混合物中純化正好是活性成分的5(S)立體異構物，恰恰是KSR案所批評的TSM測試的那種硬性應用。在化學領域，聯邦巡迴上訴法院長久以來一直判定，「通過結合參考文獻或其他方式，先前技術給出了製備專利範圍組成物的理由或動機，所證明的專利範圍標的和先前技術標的之間的結構相似性，就產生了顯而易見性的表面證據」。「理由或動機」不必明確教示專利化合物將具有特定的實用性 (utility)；根據先前技術整體，顯示專利化合物和先前技術化合物具有「緊密的關係以產生預期」，新化合物將具有與舊化合物「相似的性質」，就足夠了。
專利組成物是先前技術中存在的混合物的純化形式，這樣的純化化合物並不總是顯而易見於該混合物的表面證據；例如，可能並不知道該純化化合物存在於混合物中或是該混合物的活性成分中，或者現有技術 (the state of the art) 的狀態，可能使得如何進行純化的此一發現本身就是可專利的發明。然而，如果已經知道混合物的某些期望性質是全部或部分源自於混合物的一個特定成分，或者如果先前技術會使在該領域中具有通常技藝之人有理由相信就是如此的話，即使沒有明確教示應該濃縮或純化該成分，純化化合物仍是顯而易見於該混合物的表面證據。通常，人們預期濃縮或純化的成分保有與混合物相同的性質，且當成分被濃縮或純化時，這些性質會被放大；分離引起興趣的化合物是化學家技術的支柱。如果知道如何進行這樣的分離，則這麼做「可能不是產品的創新，而是產品的通常技藝和常識」。
