要證明一專利請求項欠缺進步性，並非收集揭露了該請求項之全部特徵的多個先前技術，然後表達「該發明之整體對於該發明所屬技術領域中具有通常知識者係顯而易知」那麼簡單。在美國專利實務下，還需要論證具修飾／結合先前技術的動機 (motivation to modify/combine the prior art) 與有對成功的合理期待 (reasonable expectation of success)，才能斷言請求項不具進步性。然而，在這兩個要件中卻存有一個不那麼確定的字眼，「合理」，這就需要專利從業人員透過實際案例來體會此一抽象的概念。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

技術背景

細胞色素P450 3A (Cytochrome P450, family 3, subfamily A，CYP3A) 是一類人體內的單加氧酵素 (Monooxygenase)，這類酵素大多與藥物的代謝有所關聯，這類酵素與藥物的反應機制目前仍不明朗，例如CYP3A4酵素，它可以使許多藥物降低活性，但同時它也可以令一些藥物增加活性。更弔詭的是，這類酵素本身也會受到部分物質、藥物的影響，而改變自身活性的強弱。

上述現象導致兩種藥物併用時，若一種藥物會降低了CYP3A的活性，則另一種藥物的效果可能會增強到有害於人體的程度，而我們卻無法事前預期，只能透過實際的測試得知。

治療庫興氏症候群 (Cushing's syndrome) 的酮康唑 (Ketoconazole) ─　美服培酮 (Mifepristone)組合就是一個經典範例。這兩種藥物單獨使用都可緩解庫興氏症候群的症狀，美服培酮受到CYP3A的影響，活性下降，因此在實際使用時可視臨床反應而加大劑量。然而，酮康唑同時也是CYP3A的強效抑制劑，這就導致兩藥併用時，CYP3A的影響力下降，美服培酮的活性較單獨使用時更強 (副作用也會更強)。這樣的現象使得FDA在美服培酮的原始批准處方資訊中警告：與CYP3A的強效抑制劑合併使用時，美服培酮應僅在必要時使用，並不得超過300 mg。

案件事實

早在2012年FDA就批准了Corcept Therapeutics (以下略稱為Corcept) 的美服培酮用於庫興氏症候群之申請。Corcept持續進行相關研究，利用酮康唑─美服培酮兩藥併用時的上述協同效應，研發出較低劑量之美服培酮的治療方法，即美國專利第10,195,214號 (’214號專利)，其中代表性請求項如下 (涉訟重點以紅色字體標示)：

1. A method of treating Cushing’s syndrome in a patient who is taking an original once-daily dose of 1200 mg or 900 mg per day of mifepristone, comprising the steps of:

reducing the original once-daily dose to an adjusted once-daily dose of 600 mg mifepristone,

administering the adjusted once-daily dose of 600 mg mifepristone and a strong CYP3A inhibitor to the patient,

wherein said strong CYP3A inhibitor is selected from the group consisting of ketoconazole, itraconazole, nefazodone, ritonavir, nelfmavir, indinavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, lopinavir, posaconazole, saquinavir, telaprevir, cobicistat, troleandomycin, tipranivir, paritaprevir, and voriconazole.

由請求項可以看出，該方法使得本來服用1200 mg或900 mg之美服培酮的病患，利用上述協同效應，同時服用CYP3A的強效抑制劑 (可為酮康唑)，得以將美服培酮降至600 mg，藉此降低美服培酮不良反應發生的風險。

Corcept以’214號專利對Teva Pharms. (以下略稱為Teva) 在地方法院提出侵權訴訟[1]，而Teva則在PTAB對’214號專利提出Post Grant Review，認為基於先前技術，’214號專利不具備進步性而應予以撤銷。

先前技術

Teva提出的先前技術分別為Korlym[2]之仿單 (label) 以及FDA的臨床藥理學審查備忘錄，以下略稱為Korlym與Lee。

● Korlym

在Korlym中的揭露內容如下，美服培酮的每日劑量可視臨床反應及耐受性，由300 mg提高到最大1200 mg；與抑制CYP3A之藥物併用時需要降低美服培酮的劑量；與強CYP3A抑制劑併用時美服培酮的劑量不得超過300 mg (如圖一)。

圖1. 節錄自Post Grant Review裁決

資料來源：PTAB, USPTO

● Lee

Lee中的揭露內容如下，美服培酮與酮康唑有合併使用的潛力，但建議進行藥物交互作用 (drug-drug interaction，DDI) 研究，以估計在與酮康唑併用後，定量能夠發揮作用之美服培酮的變化(如圖2)。

圖2. 節錄自Post Grant Review裁決

資料來源：PTAB, USPTO

PTAB階段

Teva主張該等先前技術揭露了以300到1200 mg美服培酮治療庫興氏症候群，而且還揭露了美服培酮與酮康唑的合併使用。然而，Teva承認Korlym並未明確揭露美服培酮與強CYP3A抑制劑合併使用時，將美服培酮由每日1200 mg或900 mg調降至600 mg，反而是直接限制美服培酮每日用量不可超過300 mg。針對具體劑量 (請求項之600 mg) 之美服培酮與強CYP3A抑制劑合併使用，Teva試圖透過專家證人證明，那只是常規性的最佳化。

對於請求項不具備進步性，Teva提出三項理由：1. Korlym明確指出開具美服培酮處方的醫師可在試誤的基礎上對美服培酮的劑量進行最佳化；2. Korlym明確指出美服培酮每日最高劑量為1200 mg；3. 本領域中具有一般知識者知道如何進行臨床測試以判斷DDI研究的程度與重要性，而且也知道如何基於DDI研究結果去調整劑量。在先前技術的基礎上，基於這些理由，請求項不具備進步性。

PTAB指出在Korlym中，究其文意，基於臨床反應及耐受性而將美服培酮劑量上調超過300 mg之指示，在合併使用酮康唑時是不適用的 (注意！圖1中先陳述劑量上調的議題，然後警語 (caution) 註明在合併使用酮康唑時，美服培酮劑量不得超過300 mg)。並指出，Teva在建立其理由2及3的關聯性上 (若理由2及3可以同時成立，則可以透過DDI研究認可美服培酮合併使用酮康唑時，高於300 mg之每日劑量是安全的)，仰賴的是專家證人的證詞。然而，在詰問階段該專家證人卻一改Post Grant Review立案階段時的證詞，陳述道美服培酮合併使用酮康唑並將美服培酮的劑量倍增至600 mg時，將難以預料其安全性而且也不具備可期待性 (如圖3)。根據這些審理結果，PTAB裁定’214號專利具有進步性。

圖3. 節錄自Post Grant Review裁決

資料來源：PTAB, USPTO

CAFC階段

Teva不服，後續以PTAB裁決有以下兩點違誤而向CAFC上訴：1. PTAB不應要求Teva證明對特定劑量為安全之期待，而僅需要求Teva證明本領域中具有一般知識者基於先前技術，對成功完成請求項之發明有合理的期待即可；2. Teva主張，由於Korlym已經揭露了美服培酮由300 mg到600 mg的劑量，PTAB應該要對請求項 (其中美服培酮600 mg的內容) 適用先前技術範圍先例[3] (prior-art-range precedents) (來建立不具進步性的表面證據)。

針對這兩個議題，CAFC分別提出見解。

首先，根據先例，對成功的合理期待之分析必須與請求項的範圍 (scope) 緊密連結，於此，600 mg的美服培酮就是決定請求項範圍的一大要素。因此，Teva需要證明的是，在600 mg的美服培酮的狀況下，基於先前技術，對請求項有成功的合理期待。然而，Teva專家證人前後不一致的證詞未能說服PTAB，CAFC認為PTAB的裁決並無違誤。

再者，CAFC檢視實質證據以檢驗PTAB拒絕適用先前技術範圍先例是否有所違誤。PTAB之所以拒絕適用該先例，是因為Teva無法證明在先前技術中揭露的一般有效條件 (general working conditions) 涵蓋了請求項。此處所謂的一般有效條件，則是實質證據 (Korlym) 所揭露的限制：與強CYP3A抑制劑併用時美服培酮的劑量不得超過300 mg。由於Korlym所揭露之美服培酮的劑量與請求項中的劑量並未重疊，而且也不夠接近，PTAB拒絕適用先前技術範圍先例並無違誤。

結語

在這個案件中有兩點值得我們注意。

第一，MODERNA TX, INC. v. ARBUTUS BIOPHARMA CORPORATION一案中，未能適用先前技術範圍先例的原因主要在於，先前技術未能直接揭露系爭請求項中 (某一元件) 的數值範圍。但在這個案例中，不能適用的原因則在於先前技術揭露的一般有效條件未能包含系爭請求項的上位技術方案，即美服培酮與強CYP3A抑制劑併用時，涵蓋了美服培酮600 mg，之寬泛劑量的實施態樣 (例如美服培酮與酮康唑併用時，美服培酮劑量範圍為400 mg到1200 mg，對病患仍無不良反應的先前技術)。Korlym所揭露的一般有效條件下，反而是特別強調了美服培酮不得超過300 mg。

第二，Teva為了打破300 mg的天花板，除了引述Korlym中提及，單獨使用下，在經評估後可以提高美服培酮劑量 (Teva想把這個天花板給頂高到600 mg)，還引述Lee，即建議美服培酮與酮康唑併用之DDI研究，來建立美服培酮與酮康唑合併使用且結合加大美服培酮劑量的動機。然而，要建立不具進步性的表面證據，除了要證明本領域中具有一般知識者有結合先前技術的動機之外，還必須證明結合先前技術對完成請求項要有合理的成功期待。由於本案的技術背景是藥物相關，且引證中提及了300 mg的天花板，加倍藥物劑量的結果殊難預料，即便有實驗室工作經驗的筆者在實際進行類似測試前也不敢說有甚麼期待。當然了，具合理的成功期待的數值變化，隨著領域不同其變化程度也會有不同的「合理」可言。

備註：

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