醫藥是許多人日常所必須使用到的，例如有著癲癇症的患者，每天都需要定時服用治療癲癇症的藥物，但是較少有人會想知道自己使用醫藥的成分為何，更不用說進一步了解其中的化學構造。然而，醫藥的化學構造是病症療效的來源，也多半是專利權所層層保護的部分，而且更是醫藥專利侵權訴訟中常被侵害的熱點之一。由此可知，醫藥化學構造有一定程度的重要性。

其中，功能性胺基酸藥物的化學構造更鮮有人探討，因此，本文藉由Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies.  (Fed. Cir. 2019) 案件[1]來探討功能性胺基酸藥物化學構造的顯而易見性，並於文末一併附上我國專利師考試的相關情報。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

本案的案件背景為被告邁蘭 (Mylan) 學名藥廠提起多方複審程序 (Inter Partes Review，IPR)，挑戰RCT (Research Corporation Technologies) 藥廠的美國再領證專利第38,551號 (RE'551專利[2]，以下稱為系爭專利) 的可專利性，並揭露了先前技術做為證據，然而專利審判及上訴委員會(Patent Trial and Appeal Board，PTAB)認為系爭專利具非顯而易見性，故系爭專利有效，被告邁蘭學名藥廠因而向上訴法院提起上訴。

癲癇症與其治療藥物

癲癇症(epilepsy)，是指由某些疾病或病變造成腦細胞異常性、陣發性的放電，使患者產生各種症狀與腦波變化。臨床上呈現之症狀稱為「發作(seizure)」，多次的發作則稱為「癲癇症」[3]。

目前癲癇症的藥物主要是以離子通道阻斷劑或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)類為主，前者例如lacosamide、phenytoin與carbazepine等，後者則例如gabapentin[4]。其中，lacosamide主要與鈉離子通道相關，其構造為一種功能性胺基酸(functionalized amino acids)。

胺基酸與本案系爭專利構造lacosamide

胺基酸為構成蛋白質的基本單元，蛋白質則是生物體中重要的活性分子。胺基酸有許多種類，大多具有共同基本構造 (圖1)，即中心碳原子，中心碳原子上有一個胺基(-NH2)、一個羧基(-COOH)、一個氫原子(-H)與一個任意基團 (-R)[5]。因為任意基團的差異會使胺基酸種類不同，習慣上我們會以三字縮寫或一字縮寫來簡化。例如：當任意基團為-CH(CH3)-CH2-CH3時，稱異白胺酸 (Isoleucine，Ile，I，圖2)；當任意基團為-CH2-[C6H5]時，稱苯丙胺酸 (Phenylalanine，Phe，F，圖3)；當任意基團為-CH2-[C6H4]-OH時，稱酪胺酸 (Tyrosine，Tyr，Y，圖4)[6]。

圖1.  胺基酸共同基本構造圖

圖片來源：維基百科

圖2. 異白胺酸構造圖

圖片來源：維基百科

圖3.苯丙胺酸構造圖

圖片來源：維基百科

圖4. 酪胺酸構造圖

圖片來源：維基百科

本案系爭專利名稱為一種抗癲癇症之鏡像異構性 (enantiomeric) 胺基酸衍生物。申請專利範圍總共有13項，並以申請專利範圍第1項具代表性，而申請專利範圍第8項則為本案的主要化學構造。申請專利範圍第1項與第8項列出如下：

1. A compound in the R configuration having the formula: (圖5) wherein Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted with at least one halo group; Q is lower alkoxy, and Q1 is methyl.

8. The compound according to claim 1 which is (R)-N-Benzyl 2-Acetamido-3-methoxypropionamide.

申請專利範圍第8項中僅有一特定構造(R)-N-Benzyl 2-Acetamido-3-methoxypropionamide，該構造稱為(R組態) lacosamide，lacosamide為一種功能性胺基酸，構造與前述的胺基酸相似，但因為被修飾(或稱修改) 過，所以，與基本的胺基酸構造略有差異 (圖6)。lacosamide用於治療癲癇症，相關產品為VIMPAT®，2009年時於美國由食品藥物管理局 (FDA) 核准上市。

圖5. 申請專利範圍第1項構造

圖片來源：RE'551專利說明書

圖6. lacosamide構造圖

圖片來源：Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies案判決書

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告邁蘭學名藥廠揭露了一些先前技術，其中，具有代表性的先前技術列出於下：

(1) 1991年Dr. Kohn的論文揭露一系列功能性胺基酸具有抗癲癇症活性，並發現功能性胺基酸消旋物具N-benzylamide部分與acetamido部分提供小老鼠對抗癲癇症的保護能力。Dr. Kohn以(R,S)-2-acetamido-N-benzyl-2-methylacetamide的構造作為起始來合成許多化合物，化合物中被認為最佳的是化合物3l (圖7)。lacosamide與化合物3l差異一個氮(N) (見圖6 lacosamide的3號位置)。

(2) 1992年Silverman專書揭露了一些取代基或化學基團擁有化學上或物理上相類似的生物特性，稱為classical isosteres，並指出一些classical isosteres，例如：–CH2–、–NH–、–O–、–S–與–Se–等。

(3)1991年Dr. Kohn的專利(美國專利5,378,729號) 揭露一種功能性胺基酸具有用於治療癲癇症的活性，申請專利範圍第132項特別揭露一種使用消旋的lacosamide治療。

圖7. 化合物3l構造圖

圖片來源：Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies案判決書

化合物3l是否選擇為先驅化合物？

上訴人邁蘭學名藥廠認為PTAB未先決定化合物3l是否可以做為適當的先驅化合物，而竟然直接採用化合物3l作為先驅化合物，且PTAB認為邁蘭學名藥廠未能證明修改化合物3l的動機，這兩點是錯誤的。

上訴法院則認為由於邁蘭學名藥廠未能盡其責任證明有動機修改化合物3l，所以，PTAB不需要再決定化合物3l是否為適當的先導化合物之問題。在後續討論可「假定」PTAB已決定以化合物3l為適當的先驅化合物。

化合物3l是否可以進一步合成lacosamide？

邁蘭學名藥廠主張由Dr. Kohn的論文揭露的化合物3l與Silverman專書揭露的classical isosteres，再參考Dr. Kohn的專利所揭露具有用於治療癲癇症的活性，應該可以使所屬領域中具通常技術之人有動機將化合物3l合成lacosamide。

上訴法院則認為仍然缺乏足夠證據證明化合物3l有需要進一步修改的必要，也未能顯示使用氮來修改能使化合物更加穩定或是更加提升活性。且有足量證據支持PTAB的決定，該些證據指出化合物3l於該部分做變更時，化合物的活性是會降低的。因此，上訴法院不同意邁蘭學名藥廠的主張，邁蘭學名藥廠未能證明所屬領域中具通常技術之人有動機去修改化合物3l。

最後，上訴法院仍然維持PTAB認定系爭專利有效的決定。

小結

在本案判決中，我們可以發現到雖然化合物3l與lacosamide的構造十分相似，只有一處碳原子與氮原子的差異，但是卻不被認為可以直接藉由化合物3l來修改而完成lacosamide。

探討其中的主要原因是上訴人所提出的先前技術中，並沒有足夠證據證明化合物3l需要進一步被修改，以及若需要修改的話會以氮原子來修改。因此，藉由先前技術，所屬領域中具通常技術之人是無法由化合物3l來修改而完成lacosamide的。

我國專利師考試情報

專利師考試常常是專利從業人員會想報考的一場考試，然而，考試內容偶爾會出現一些五花八門的題目令人苦惱。藉由本篇討論到胺基酸的議題，來連結我國的專利師考試，可以發現在我國專利師考試中，有一題申論題與本文胺基酸的議題十分相關呢。

在108年的選考科目生物技術中，申論題第6題：六、例如Lysine英文縮寫為K，請寫出下列胺基酸之英文縮寫：Phenylalanine、Tyrosine、Isoleucine、Methionine 及 Asparagine。

在胺基酸與本案系爭專利構造lacosamide的段落中，我們有提及胺基酸會以三字縮寫或一字縮寫來簡化。本題苯丙胺酸 (Phenylalanine) 的一字縮寫為F、酪胺酸 (Tyrosine) 的一字縮寫為Y、異白胺酸(Isoleucine) 的一字縮寫為I、甲基胺酸 (Methionine) 的一字縮寫為M、天冬醯胺酸 (Asparagine) 的一字縮寫為N[7]。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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