北美智權股份有限公司

腎上腺素是一種激素，也是一種神經傳導物質，更是一種被列入世界衛生組織基本藥物標準清單的多用途藥物。化學結構方面，由於腎上腺素具有手性中心，因此具有效力較強的左旋腎上腺素與效力較弱的右旋腎上腺素兩種異構物 (見圖1)。

不幸的是，左旋腎上腺素藥物在保存期間會因為兩種化學作用導致變質，一是左旋腎上腺素會因為外消旋化而轉變為效力較弱的右旋腎上腺素，二是左旋腎上腺素會因氧化而轉變為腎上腺酮 (adrenalone)，該物質在腎上腺素藥物中被視為不純物。

根據已知資訊，上述兩種化學作用會受到酸鹼性影響，當pH值較小 (較酸)，外消旋化較強 (不利於左旋腎上腺素)，氧化較弱 (利於左旋腎上腺素)；當pH值較大 (較鹼)，外消旋化較弱 (利於左旋腎上腺素)，氧化較強 (不利於左旋腎上腺素)。綜上，因外消旋化與氧化對於左旋腎上腺素的影響效果是相反的，故而對保存腎上腺素藥物存在一理想pH值 (見圖2)，但美國藥典[1]中對腎上腺素藥物pH值僅予以寬泛的限制，pH值介於2.2到5.0即可。

2012年11月30日，Belcher製藥 (略稱為Belcher) 提出左旋腎上腺素注射劑的新藥申請，首先提及瑞士Sintetica SA製藥公司 (略稱為Sintetica) 左旋腎上腺素注射劑的原始配方，該配方除了活性成分，還含有作為抗氧化防腐劑的焦亞硫酸鈉、用以抵銷活性下降的約10%超量腎上腺素，其pH值範圍為2.2到4.0，並用氮氣保護其製程以避免氧化。

Belcher製藥這款新藥主打無防腐劑，取而代之的是將超量腎上腺素提高至10%到15%的範圍、調整pH值範圍至2.8到3.3的範圍，並用更嚴謹的氮氣保護其製程，藉此來達成防腐劑的功效。

更特別之處在於其未有實際的產品，而是基於現有的參考產品以及研究而提出自己的新藥申請。參考產品則是Sintetica為了美國市場而生產的左旋腎上腺素注射劑，其具有10%到15%的超量腎上腺素、pH值範圍為3.1到3.3，在保存24個月後無檢出腎上腺酮。該新藥申請還提及進行氮氣保護時，且將製程中pH值由原先的2.8到3.3 (在該新藥申請中稱此範圍為舊範圍，即送驗批次之pH值) 下修為2.4到2.6 (在該新藥申請中稱此範圍為新範圍)，以加強該藥物之穩定性。

2013年2月7日，審查該新藥申請的美國食品藥物管理局 (略稱為FDA) 要求Belcher： (1) 提出新藥在製程條件下與保質期間內可能發生之外消旋化的評估數據，以及 (2) 說明Belcher賴以進行穩定性驗證之參考產品批次的製程是否與預計上市之新藥的製程相同。2013年3月8日，Belcher回覆FDA，引用了兩篇期刊 (先前技術Fyllingen以及Stepensky) 說明外消旋化是左旋腎上腺素在注射劑習知的機制，並說明參考產品批次與預計上市之新藥的製程差異僅在於製程中pH值，而且此一差異相當微小，不需要進行另外的穩定性驗證。

可以看出，Belcher對於FDA第一個提問的回覆勉強達標，對於FDA 第二個提問的回覆就有點顧左右而言他了，FDA當然不會就這麼算了！2013年10月4日，具體要求Belcher評估製程中pH值2.4到2.6對外消旋化的影響。對此，Belcher的法規顧問建議將pH值範圍改回參考產品的2.8到3.3，以盡早取得FDA的核准。Belcher對FDA提出申請內容的修改，依上述範圍變更了pH值範圍，最終在2015年7月29日取得了FDA的核准。

2015年8月15日，Belcher提出了相關的專利申請[2]，名稱為More Potent and Less Toxic Formulations of Epinephrine and Methods of Medical Use，其中敘述了左旋腎上腺素的轉變以及由此導致之超額左旋腎上腺素和硫酸鹽抗氧化劑的需求，根據系爭專利之內容，以上問題的解決方案「似乎是不可能的」以及「以往未被達成過」，其概念為將製程中pH值上調超過2.2到2.6，並稱此概念與傳統技術牴觸。更具體地，系爭專利聲稱製程中pH值在2.8到3.3的範圍時，出乎意料地降低了左旋腎上腺素的外消旋化，由原本的14%下降到了5%。Belcher認為這樣的結果不僅令無硫酸鹽之左旋腎上腺素藥物成為可能，而且以製程中pH值在2.8到3.3，即近似pH 3.0，克服外消旋化的障礙是具有非顯而易見性的。

6. An injectable liquid pharmaceutical formulation of l-epinephrine sterile solution; said liquid pharmaceutical formulation having a pH between 2.8 and 3.3; said injectable liquid pharmaceutical formulation compounded in an aqueous solution as 1.0 to 1.06 mg/mL l-epinephrine, and further including a tonicity agent; said liquid pharmaceutical formulation including no more than about 6% d-epinephrine and no more than about 0.5% adrenalone at release, and no more than about 12% d-epinephrine and no more than about 0.5% adrenalone over a shelf-life of at least 12 months.

USPTO的審查員以一份加拿大專利申請案 (以下略稱為 Helenek) 做為先前技術，認為Helenek已經教示在無氧氣環境下製造之無防腐劑、無抗氧化劑的腎上腺素注射劑，尤其是，其pH質範圍為2.2到5.0，使得系爭請求項不具備非顯而易見性。對此，Belcher使出推翻數值範圍具顯而易見性之表面證據的標準招式，抗辯「請求項之數值範圍能帶來預期外的結果」，即Belcher主張其意外的發現請求項中限縮的pH值對於減弱外消旋化具有關鍵的效果。審查員接受了此一答辯，系爭專利於2016年3月15日公告，嗣後FDA在橘皮書中將系爭專利劃歸於Belcher的新藥申請下。

Hospira製藥 (略稱為Hospira) 是輝瑞的一家子公司，被輝瑞收購之前，就已經是全球最大的學名注射藥物生產商。Hospira在自己的左旋腎上腺素新藥申請中依照法規[3]主張系爭專利無效、不可執行 (unenforceable) 或其新藥並未侵害系爭專利。Belcher隨即對Hospira提出專利侵權訴訟。

審判中的關鍵證人，Darren Rubin，於2010到2014年擔任Belcher之顧問，2015年晉升為Belcher之首席科學主管。雖然其未有代理人資格，但在Belcher內部實為智財相關業務之主管，職掌包括產品之查驗登記 (regulatory approval)、研發以及專利之撰稿、申請與訴訟。訴訟過程中，Rubin承認參與並撰寫Belcher的新藥申請；同時，也參與系爭專利之撰寫、申請以及對審查意見的答辯，證據開示過程也揭露Rubin曾在一封電子郵件中聲稱他會確保請求項6會在不需防腐劑與亞硫酸鹽之限制的狀況下獲准。

更重要的是，Rubin對於多項系爭專利的相關事實是知情 (熟習法律的讀者看到這兩個字應該會知道事情要糟) 的，包含Rubin知道送驗之Sintetica腎上腺素注射藥物的pH值為2.8到3.3；也知道先前技術Stepensky (除了在答覆FDA時引用過，Rubin也在與法規顧問往來的信件中附帶過該期刊，並引用其中的內容) 的存在，其內容揭露腎上腺素注射藥物pH值為3.25到3.70；Rubin還承認早在2013年10月29日，他就取得JHP藥廠 (以下略稱為JHP) 之腎上腺素藥物的標籤，其上記載了pH值為2.2到5.0，隨後，Belcher取得JHP的藥物樣本，檢驗出pH值為2.8到3.3 (見表 1. 彙整比較)。

喻韜整理地方法院認同Hospira的主張，在「若不是」(but-for) 的實質重要性標準 (如果隱瞞的文獻，不會影響專利之核發，則該文獻就不是重大文獻；但若隱瞞之文獻，若專利局知道該文獻即不會核發專利，則該文獻就是重大文獻)[4]下，Rubin對USPTO隱瞞的三項證據由於揭露了pH值的範圍，因此足以動搖系爭專利的可專利性。此外，Rubin的所作所為並非僅是消極地隱瞞該等資訊，甚至還積極地以「系爭專利之創新關鍵在於pH值2.8到3.3，其對於減緩外消旋化具有預期之外的效果」等理由答辯。地方法院認為基於以上事實，對Rubin之作為的唯一合理推論就是他懷有欺瞞的意圖，2020年3月31日，地方法院判決系爭專利不可執行，隨後Belcher上訴至CAFC。

CAFC首先說明，基於不正當行為，主張專利不可執行而作為被控侵權之抗辯，抗辯方 (被告) 必須證明被隱瞞之資訊的實質重要性，以及系爭專利申請人欺瞞USPTO的意圖。因此，對於地方法院之系爭專利不可執行的判決，CAFC分別就這兩方面來重新審視，以判斷地方法院是否濫用裁量的權利。

在實質重要性方面，由於USPTO對於請求項解釋採取的是最廣合理解釋原則，當請求項字義涵蓋的範圍越大，USPTO在審查時就越容易組合先前技術 (即證據) 來核駁請求項；而美國司法系統採取的是一般意義解釋原則，該原則以專利申請歷史檔案為基礎 (因此請求項字義涵蓋的範圍為申請人為迴避先前技術而限縮後的請求項範圍)，客觀解釋請求項之文義，合理界定出其範圍，相較之下，不容易受先前技術攻擊。

再加上，進入法院審理之專利請求項範圍為提出申請時請求項於申請歷程中漸次限縮後的最終範圍。因此，若專利請求項應用一般意義解釋原則後，可以被一先前技術 (或先前技術組合) 推翻，那麼其提出申請時請求項必然可應用最廣合理解釋原則，而被相同的先前技術推翻；反之，提出申請時請求項應用最廣合理解釋原則後，可以被一先前技術 (或先前技術組合) 推翻，那麼專利請求項未必可應用一般意義解釋原則，而被相同的先前技術推翻。

Belcher上訴時，並未爭執因先前技術Helenek與JHP之藥物而致系爭請求項不具進步性，根據此一事實與前述脈絡，CAFC肯認若USPTO知道JHP之藥物就不會核發專利，即在「若不是」的標準下，Belcher隱瞞之JHP藥物具有實質重要性[5]。

在欺瞞意圖方面，抗辯方必須證明三件事實：系爭專利申請人知道該先前技術、知道該先前技術會影響USPTO的判斷 (具有實質重要性)，且決意隱瞞該先前技術，而證明的程度須達到「基於證據，意圖隱瞞是唯一合理的推論」的程度。

地方法院的見解是，Rubin參與了Belcher對FDA申請的查驗登記，知道其中聲稱pH值為2.8到3.3為舊範圍，也知道其中原先的pH值範圍2.4到2.6因希望盡快取得核准而又改回Sintetica之藥物的pH值範圍2.8到3.3 (知道該先前技術)；其後卻在申請專利時改變主張，以pH值範圍2.8到3.3具有預期外的效果來答辯 (知道該先前技術會影響USPTO的判斷，並決意隱瞞)。地方法院認為這些行為唯一合理的解釋是Rubin意圖隱瞞，因此構成了欺瞞意圖。

在上訴中Belcher主張，由於系爭請求項中尚有其他技術特徵 (主要是超量腎上腺素的具體含量)，Rubin是真心相信其隱瞞的三項證據與系爭專利無關，雖然Rubin以自私的方式想要去取得專利，但這個行為本身並不構成欺瞞意圖。CAFC不接受這個關於隱瞞重要先前技術的事後所為的邏輯推理，並指出地方法院這部分的認定乃基於前述之事實證據，因此並無違誤。

在這個案例中，Rubin的行為若真如法院所認定，那就無需繼續探討，因為在具備證據開示程序的美國法制下，調查專利申請人是否秉持真實與善意而為之並不是一件非常困難的事，違背此一義務無疑是自毀長城。

與之相對的，若Rubin的說詞為真，其真心認為手邊的先前技術或產品確實與專利無關呢？此一假設的可能性誘導出一個非常關鍵的問題，「申請人要如何判斷所知的哪些資訊有必要向USPTO揭露」。

大部分的專利申請人 (或發明人) 都是長期深耕特定技術領域的企業 (或其內部人士)，而幾乎所有的專利申請案都需要一定的技術積累、反覆嘗試，先天上很容易造成申請方游目四顧後總覺得每個先前技術都與申請案有點關聯 (尤其是將請求項解構成單獨的技術特徵後)。誠實當然是上策，但包山包海、無限上綱的對USPTO揭露資訊，不僅容易衍生不必要的費用，也可能造成審查上的延宕。

第一，申請人在說明書中自己引用的先前技術會是一個很好的起點，這種引用通常出於兩個原因，一是指出先前技術之不足，二是對請求項中某些可替換之技術特徵提供的選項來進行說明。前者一般屬於所屬領域當前技術水準的範疇，不見得與請求項有直接的關聯，對USPTO揭露的必要性不高。後者的揭露必要性則需要提高到從業人員應做好隨時對USPTO揭露的程度，雖然對請求項中某些技術特徵來說，後者只是一個考慮替換的選項，在技術特徵的層級來說應該也是所屬領域當前技術水準的範疇，但請求項的本質仍然是技術特徵的組合，在答辯過程中此一由修正產生之替換後的技術特徵組合，或許有可能成為專利獲准的關鍵，這種狀況下引用的先前技術就有可能會被認定為具有實質重要性。

其次，目前我國申請人多採以本國案為先導，後續對多個國家 (包含美國) 申請時主張優先權的申請策略，這導致部分國家的檢索報告與審查意見可能早於USPTO。此時，建議申請人將該等檢索報告中標示「單獨引用即足以否定發明新穎性或進步性之特別相關文獻」及「結合一篇或多篇其他文獻下，足以否定發明進步性之特別相關文獻」的先前技術對USPTO揭露。原因在於，判定實質重要性主體並不是申請人而是USPTO (申請人自以為無關，這種理由是相當負面的)；他國官方已行文通知申請人、認定該等先前技術威脅請求項可專利性，若再不對USPTO揭露該等先前技術，豈非坐實了決意隱瞞該先前技術，進而滿足了欺瞞意圖的三項條件。

最後，隨著審查歷程的推移，請求項的區別技術特徵將會浮出水面，此時，申請人若擁有與之相關的先前技術則應盡速對USPTO揭露，以免重蹈覆轍。在這個狀況下，答辯的重點就不該著重於此一區別技術特徵，而應該強調請求項整體之技術特徵的「組合」。

藥典本身與國家藥品處方集合併出版，其標準具有美國法律的效力，如果藥品或其成分的功效、品質、或者純度不符合藥典的標準，會被認定是摻假。
申請號：14/460,845，專利號：9,283,197。
21 U.S.C. § 355(b)(2)(A)(iv)。
http://www.naipo.com/Portals/1/web_tw/Knowledge_Center/Infringement_Case/publish-78.htm
對於先前技術Stepensky與Sintetica之藥物，地方法院也做出相同的認定，CAFC於判決註腳中表示不再冗述整個事實分析。