醫藥是許多人日常所必須使用到的，但是較少有人會想知道自己使用醫藥的構造為何，更不用說進一步了解其中的化學構造。但是醫藥的化學構造卻常常是專利所層層保護的部分，更是在醫藥專利侵權訴訟之中時常被侵害的熱點之一。所以，醫藥化學構造有一定程度的重要性。

醫藥化學構造中的前體藥物鮮有人探討，因此，本文藉由Amerigen Pharmaceuticals Limited v. UCB Pharma GmBH. (Fed. Cir. 2019)案件[1]來探討前體藥物化學構造的顯而易見性。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

愛美津 (Amerigen) 藥廠向美國專利商標局的專利審理暨訴願委員會（PTAB）提出了第三方複審程序（IPR），挑戰優時比 (UCB) 藥廠所擁有的美國專利第6,858,650號 ('650專利)[2]。愛美津藥廠指出'650專利的申請專利範圍第1至5項、第21至24項顯而易見而不具可專利性，但是PTAB卻認為'650專利具可專利性，愛美津藥廠不服此決定，所以提出上訴。

本案之'650專利

本案中'650專利之申請專利範圍總共有24項，其中的第1至5項、及第21至24項與本案有關，列出如下：

1. Compounds of general formula I (圖1.) in which R denotes C1 -C6 -alkyl, C3 -C10 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl and X- is the acid residue of a physiologically compatible inorganic or organic acid.

2. Compounds in accordance with claim 1, characterised in that X- in each case is an acid ester of hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulphuric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, palmitic acid, stearic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, DL-malic acid, L-(-)-malic acid, D-(+)-malic acid, DL-tartaric acid, L-(+) -tartaric acid, D-(-)-tartaric acid, citric acid, L-aspartic acid, L-(+)-ascorbic acid, D-(+)-glucuronic acid, 2-oxopropionic acid (pyruvic acid), furan-2-carboxylic acid (mucic acid), benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, salicyclic acid, vanillic acid, 4-hydroxycinammic acid, gallic acid, hippuric acid (N-benzoyl-glycine), aceturic acid (N-aectylglycine), phloretinic acid (3-(4-hydroxyphenyl)-propionic acid), phthalic acid, methanesulfonic acid or orotic acid.

3. Compounds in accordance with claims 1, characterised in that they have general formula 2(圖2.) in which R denotes C1 -C6 -alkyl, C3 -C10 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl and X- is the acid residue of a physiologically compatible inorganic or organic acid.

4. Compounds in accordance with claim 3, characterised in that X in each case is an acid ester of hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulphuric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, palmitic acid, stearic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, DL-malic acid, L-(-)-malic acid, D-(+)-malic acid, DL-tartaric acid, L-(+)-tartaric acid, D-(-)-tartaric acid, citric acid, L-aspartic acid, L-(+)-ascorbic acid, D-(+)-glucuronic acid, 2-oxopropionic acid (pyruvic acid), furan-2-carboxylic acid (mucic acid), benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, salicyclic acid, vanillic acid, 4-hydroxycinammic acid, gallic acid, hippuric acid (N-benzoyl-glycine), aceturic acid (N-aectylglycine), phloretinic acid (3-(4-hydroxyphenyl)-propionic acid), phthalic acid, methanesulfonic acid or orotic acid.

5. Compounds in accordance with claims 3, characterised in that they are R-(+)-2-(3-(diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl -phenylisobutyrate ester hydrogen fumarate, R-(+)-2-(3-(diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutyr ate ester-hydrochloride hydrate.

由上面的申請專利範圍第1至5項中，我們可以知道申請專利範圍的第1項分別被第2項、第3項依附，而第3項又被第4項、第5項依附。且因為申請專利範圍第1項所揭露的構造 (圖1) 與第3項所揭露的構造 (圖2) 中的R取代基與X-的酸類殘基有多種可能，所以化學物的構造會有很多種變化。

21. A method of treating a patient suffering from urinary incontinence, which method comprises the step of administering to said patient an effective amount of a compound according to claim 1.

22. A method of treating a patient suffering from urinary incontinence, which method comprises the step of administering to said patient an effective amount of a compound according to claim 3.

23. A method of treating a patient suffering from urinary incontinence, which method comprises the step of administering to said patient an effective amount of a compound according to claim 5.

24. The method of any one of claims 21-23, wherein the urinary incontinence disorder is urge incontinence.

由上面的申請專利範圍第21至24項中，皆為方法的申請專利範圍，我們可以知道申請專利範圍第21項會利用到第1項中的化學物構造，第22項會利用到第3項中的化學物構造，第24項會利用到第5項中的化學物構造，而第24項又會利用到第21至24項中可能的方法。所以，都會與申請專利範圍第1項與第3項所揭露的構造 (圖1與圖2) 有關。

圖1.  '650專利申請專利範圍第1項構造圖

圖片來源：'650專利說明書

圖片1中的R代表碳數是1-6的alkyl取代基、C3 -C10 的cycloalkyl取代基、被取代或未被取代的phenyl取代基，而X-則是指有機酸或無機酸的殘基。

圖2.  '650專利申請專利範圍第3項構造圖

圖片來源：'650專利說明書

圖片2中的R代表碳數是1-6的alkyl取代基、C3 -C10 的cycloalkyl取代基、被取代或未被取代的phenyl取代基，而X-則是指有機酸或無機酸的殘基。

本案主要化學構造及前體藥物

無論是在申請專利範圍第1至5項，或是第21至24項中，都可以涵蓋到本案的主要化學構造Fesoterodine (圖3)。Fesoterodine是一種膽鹼性拮抗劑 (antimuscarinic drug)，醫療上是一種尿失禁(urinary incontinence) 的治療藥物，相關產品為Toviaz®，2008年在美國由食品藥物管理局(FDA)核准上市。

Fesoterodine (圖3)被圈起來的地方有兩處，圈2代表第2位置，第2位置上有著isobutyryl ester，圈5代表第5位置，其上則有hydroxymethyl基團。Fesoterodine屬於一種前體藥物，不同於典型的藥物，前體藥物是一種不活化的分子，須要在人類的身體中經過轉型才會成為活性治療型態。

圖3.  Fesoterodine構造圖

圖片來源：判決書

前體藥物的使用

化學構造中有所謂的前體藥物，也就是前面敘述的前體藥物是一種不活化的分子，需要在人類的身體中經過轉型才會成為活性治療型態。

化學構造運用前體藥物的模式是需要許多考量的，尤其是在生體可用率（bioavailability）的問題上，一般常見為化學構造有著不良的生體可用率時，會考慮是不是可以使用前體藥物的模式，例如常見的Lovastatin是一種可以降低膽固醇的藥物，Lovastatin的化學構造就是使用前體藥物的模式[3]。

但這不表示所有只要有著不良生體可用率的化學構造都可以使用前體藥物模式來解決這個問題。例如：某個化學構造根本不能被改良為前體藥物模式，或是被改良為前體藥物模式反而更糟。

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的挑戰者愛美津藥廠提出了一些先前技術，有Detrol Label、Postlind期刊發表、Brynne期刊發表、Bundgaard期刊發表、Bundgaard PCT、Berge期刊發表、及Johansson國際申請案。

在Detrol Label、Postlind期刊發表與Brynne期刊發表中，討論到了Tolterodine這個化學構造(圖4)。Tolterodine可以藉著經過肝臟酵素CYP2D6來變成5-HMT的構造(圖4)，5-HMT被揭露具有膽鹼性拮抗的活性而與Tolterodine相似，使得Tolterodine具有治療的效果。所以，在Detrol Label、Postlind期刊發表與Brynne期刊中，都揭露了Tolterodine的構造、5-HMT的構造、以及肝臟酵素CYP2D6。

Bundgaard期刊發表與Bundgaard PCT則是討論著前體藥物設計的一些準則。Berge期刊發表、及Johansson國際申請案中公開了藥物的鹽類，包括fumarate鹽類。

圖4.  Tolterodine與5-HMT構造圖

圖片來源：判決書

表1為前面敘述的先前技術總結。

表1. Amerigen Pharmaceuticals Limited v. UCB Pharma GmBH.案相關先前技術

整理製表：郭廷濠

是否選擇5-HMT為先驅化合物？

我們來看一下Fesoterodine與5-HMT的構造差異(圖5)。Fesoterodine的第2位置上有著isobutyryl ester，第5位置上有hydroxymethyl基團，5-HMT在同樣的第5位置上也有hydroxymethyl基團，但是在第2位置上卻是hydroxyl基團。所以，第一個問題是能否將5-HMT認為是Fesoterodine的先驅化合物呢？

這個問題已經在PTAB給出了解答，也就是經由前面敘述的先前技術以及專業人員的描述，PTAB已經將5-HMT作為Fesoterodine的先驅化合物。而且，愛美津藥廠與優時比藥廠對於此部分都沒有爭議。

圖5.  Fesoterodine與5-HMT構造圖

製圖：郭廷濠

是否改良5-HMT？

將5-HMT作為Fesoterodine的先驅化合物後，第二個問題是所屬領域中具通常技術之人是否會改良5-HMT呢？

PTAB一樣經由先前技術以及專業人員的描述，認為所屬領域中具通常技術之人不會有改良5-HMT的動機。愛美津藥廠提出上訴主要爭執的就是此部分PTAB的認定。

上訴人愛美津藥廠爭執PTAB認定有誤，因為所屬領域中具通常技術之人會因為親脂性而有改良5-HMT的動機。上訴法院認為PTAB已經由專業人員Dr. Roush的描述作出正確的認定，Dr. Roush指出5-HMT沒有生體可用率的問題，也不違背前體藥物設計相關的準則，且另一位專業人員Dr. Patterson也同意這個說法。所以，上訴法院認為PTAB於此部分認定沒有明顯的錯誤。

上訴法院進一步假設所屬領域中具通常技術之人可能會有改良5-HMT的動機，但是上訴人愛美津藥廠卻不能證明所屬領域中具通常技術之人會把5-HMT改良成為前體藥物，因此，更不用繼續討論是不是使用isobutyryl ester來改良5-HMT變成為Fesoterodine。上訴人愛美津藥廠則是爭執被賦予了過重的責任來要求提出相關證明，但是上訴法院不接受這個爭執。

所以，由本案可知即使5-HMT已經被當作是先驅化合物，但是所屬領域中具通常技術之人是不會因為先前技術所公開的內容而有改良5-HMT的動機。

小結

在本案中，我們可以發現，雖然5-HMT已經被當作是先驅化合物，但是這不代表所屬領域中具通常技術之人就一定有著改良5-HMT的動機，更不用說是使用前體藥物方式來改良5-HMT。假使上訴人愛美津藥廠通過了改良5-HMT動機的關卡，接著會面臨到的就是如何證明使用前體藥物方式來改良5-HMT，假設又通過了使用前體藥物的模式改良5-HMT的關卡，還需要面對是否以isobutyryl ester來當作前體藥物的模式改良5-HMT，這可以看出愛美津藥廠還需要面對重重的難關。

由本案可知使用前體藥物的模式，須要有足夠且清楚的證明來指出改良的動機，及使用前體藥物的方式來改良，更需要以特別的改良 (本案中的isobutyryl ester) 來進行的證明，而非只是如愛美津藥廠所提出單純須要親脂性或者親水性的變化。

因此，我們可以知道當系爭專利的構造使用前體藥物的方式時，挑戰系爭專利構造的顯而易見之人，須要提出相較於一般化學結構改良更多且明確的證明。也就是說當化學構造使用前體藥物的模式時，相較於一般藥物，挑戰者須被要求比一般化學結構改良更多的證明。

我國專利審查基準

我國的專利審查基準第13章是有關醫藥相關之發明，其中在專利要件的章節有討論藥物化學構造的進步性要件，但並未見到有關於前體藥物的相關介紹，著實可惜。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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