藥物，在我們的日常生活中極為重要，而各式各樣的藥物之所以會有不同的治療效果，主要來自其獨特的化學構造。舉凡思覺失調症的藥物、癲癇症的藥物及癌症的藥物等，都各具有不同的特殊化學構造，使它們可以治療的疾病大不相同。

藥物化學構造不僅是專利權所保護的主要核心，也是許多醫藥專利侵權訴訟中常見攻防的熱點之一，因此，其重要性不在話下。在美國的藥物化學構造相關專利侵權案件中，屢見被告主張該藥物化學構造系顯而易見的，為了支持自己的主張，被告會提出許多相似的化學構造，而在這些差異不大的化學構造間，法院該如何認定？這些相似的化學構造彼此是否真的有所關聯，而足以使原告的藥物化學構造專利顯而易見？

前述這些認定及判斷皆須仰賴美國法院穩定使用的藥物先驅化合物分析，以下就讓我們回顧近五年來有關藥物化學構造運用藥物先驅化合物分析的案件。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

2006年的Eli Lilly and Co. v. Zenith Goldline Pharmaceuticals, Inc.案件[1]

筆者過往曾在北美智權報中介紹了許多有關藥物化學構造的案件，這些案件中，時間較早的相關案例為Eli Lilly案《思覺失調症藥物化學構造的顯而易見性：Eli Lilly and Co. v. Zenith Goldline Pharmaceuticals, Inc.( Fed. Cir. 2006)》。

該案件的主角是思覺失調症的治療藥物Zyprexa^®(olanzapine)，而被告則是提出三個與olanzapine極為相似的構造，有ethyl olanzapine、flumezapine及ethyl flumezapine (圖1)。

圖1. olanzapine、ethyl olanzapine、flumezapine及ethyl flumezapine化學構造圖

註：與olanzapine相比，ethyl olanzapine具有ethyl group、flumezapine具有氟原子、
ethyl flumezapine則具有ethyl group與氟原子。
製圖：郭廷濠

原告Eli Lilly藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[2]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以ethyl olanzapine是否得作為olanzapine的先驅化合物、flumezapine是否得作為olanzapine的先驅化合物、ethyl flumezapine是否得作為olanzapine的先驅化合物來做出分析。

由於當時先前技術偏好的是具有氟原子與氯原子的化學構造，所以，所屬領域中具通常技術之人是不會將flumezapine及ethyl flumezapine的氟原子與氯原子替換成氫原子來完成olanzapine。同樣的因為偏好的是氟原子與氯原子，也不會把ethyl olanzapine的特殊基團 (ethyl group的部分) 修改成olanzapine。最終，上訴法院維持地方法院對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

先驅化合物分析

在Eli Lilly案中，已經可以清楚看出美國法院利用了先驅化合物分析來認定藥物化學構造是否顯而易見。

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。首先是所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物，接著是先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公正。藥物先驅化合物分析的步驟已如前述，接著，本文擬藉由近五年來有關藥物化學構造運用藥物先驅化合物分析案件的回顧，使讀者能更了清楚解藥物先驅化合物分析的運用。

近五年有關運用藥物先驅化合物分析的案件

近五年來有關藥物化學構造運用藥物先驅化合物分析的案件主要集中在2018年及2019年，分別是2018年UCB案 《光學異構物化學構造的顯而易見性：2018年UCB, Inc. v. Accord Healthcare, Inc. 案》一件，及2019年Mylan案《功能性胺基酸藥物化學構造的顯而易見性：Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies. (Fed. Cir. 2019)》、Sanofi-Aventis案《紫杉醇類藥物化學構造的顯而易見性：Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Dr. Reddy’s Laboratories, Inc. (Fed. Cir. 2019)》、Amerigen案《前體藥物化學構造的顯而易見性：Amerigen Pharmaceuticals Limited v. UCB Pharma GmBH. (Fed. Cir. 2019)》三件。

2018年的UCB, Inc. v. Accord Healthcare, Inc.案件[3]

此案件的主角是癲癇症的治療藥物Vimpat^® (lacosamide)，而被告則是提出二個與lacosamide相關的構造，有化合物107e(消旋體的lacosamide)及化合物3l (圖2)。

圖2. Lacosamide (上) 與化合物3l (下) 化學構造圖

註：lacosamide與化合物3l的差異是一個氮原子的不同。
製圖：郭廷濠

原告UCB藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[4]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以化合物107e是否得作為lacosamide的先驅化合物、化合物3l是否得作為lacosamide的先驅化合物來做出分析。

由於當時的先前技術並不會使所屬領域中具通常技術之人有動機來繼續發展化合物107e，以及化合物3l有著不安定的問題，也不會使所屬領域中具通常技術之人有動機繼續發展。最終，上訴法院維持地方法院對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

2019年的Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies.案件[5]

此案件的主角與UCB案件相同，是癲癇症的治療藥物Vimpat^® (lacosamide)，而上訴人則是提出與lacosamide相關的構造化合物3l (圖2)。

上訴人Mylan學名藥廠提起多方複審程序 (Inter Partes Review，IPR)，挑戰系爭專利[6]，然而專利審判及上訴委員會(Patent Trial and Appeal Board，PTAB)認為系爭專利非顯而易見，上訴人不服而提起上訴。上訴法院主要係以化合物3l是否可以進一步合成lacosamide來做出分析。

由於當時的先前技術仍然缺乏足夠證據來證明化合物3l有需要進一步修改的必要，也未能顯示氮園子部分的修改能使化合物更加穩定或是更加提升活性。而且有足量證據支持PTAB的決定，該些證據指出化合物3l於該部分做變更時，化合物的活性是會降低的。最終，上訴法院維持PTAB對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

2019年的Amerigen Pharmaceuticals Limited v. UCB Pharma GmBH.案件[7]

該案件的主角是尿失禁的治療藥物Toviaz^®(fesoterodine)，而被告則是提出與fesoterodine相關的構造5-HMT (圖3)。

圖3.  fesoterodine與5-HMT化學構造圖

註：fesoterodine與5-HMT構造相比，多了一個isobutyryl ester。
製圖：郭廷濠

上訴人Amerigen學名藥廠提起多方複審程序，挑戰系爭專利[8]，然而專利審判及上訴委員會認為系爭專利非顯而易見，上訴人不服而提起上訴。上訴法院分別以5-HMT是否得作為Fesoterodine的先驅化合物、是否有動機進一步改良5-HMT來做出分析。

法院認為5-HMT是可以作為fesoterodine的先驅化合物，但是在是否有動機進一步改良5-HMT的部分，由於專家證人的描述與先前技術的揭露可知5-HMT並不會有生體可用率的問題，也不違背前體藥物設計相關的準則，所以，上訴法院認為PTAB於的認定沒有明顯的錯誤。最終，上訴法院維持PTAB對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

2019年的Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Dr. Reddy’s Laboratories, Inc.案件[9]

該案件的主角是前列腺癌的治療藥物Jevtana^® (cabazitaxel，一種紫杉醇類藥物)，而被告則是提出了與cabazitaxel相關的構造docetaxel (圖4)及數個有關紫杉醇類藥物構造修改的先前技術。

圖4. cabazitaxel與docetaxel化學構造圖

註：cabazitaxel與docetaxel構造相比，多了兩個methoxy groups於C7位置及C10位置(虛線方框處)。
製圖：郭廷濠

原告Sanofi -Aventis藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[10]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否有動機進一步修改docetaxel、是否有動機修改docetaxel上的C7位置及C10位置、是否以特殊基團(methoxy groups的部分)修改docetaxel上的C7位置及C10位置來做出分析。

由於被告無法提出所屬領域中具通常技術之人有動機進一步修改docetaxel的證據，也無法提出所屬領域中具通常技術之人有動機同時修改C7位置與C10位置的證據，以及先前技術當時並沒有以特殊基團修改docetaxel上的C7位置及C10位置的相關證據。最終，上訴法院維持地方法院對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

小結

在本文所介紹的近五年藥物化學構造相關案件中，我們可以發現被告(或上訴人)所提出的爭議結構都與系爭藥物化學構造十分相似，可說是幾乎僅有些微差異，而在這些相似構造中，如何能有公平客觀的認定？就須仰賴本文所介紹，美國法院長期穩定使用的先驅化合物分析來作出公允的裁判。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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