醫藥是許多人日常必須使用到的，例如有多發性硬化症的患者都需要定時使用相關治療藥物，但很少人會想知道自己使用的藥物成分為何，更不用說進一步了解相關治療藥物的使用量。然而，藥物的使用量是病症療效的關鍵，用量未達治療的最低用量，則相關治療可能無效果。而且，藥物的使用量也多半是專利權所保護的部分，更是醫藥專利侵權訴訟中熱門爭點之一。由此可知，藥物的使用量有一定程度的重要性。

其中，治療多發性硬化症的藥物使用量之顯而易見性更鮮有人探討，因此，本文藉由Acorda Therapeutics, Inc. v. Roxane Laboratories, Inc. (Fed. Cir. 2018)案件[1]來探討多發性硬化症治療藥物使用量的顯而易見性。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

本案被告Roxane學名藥廠因為向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Ampyra® (成分為4-氨基吡啶，4-aminopyridine) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA)，原告阿索爾達製藥公司 (Acorda Therapeutics, Inc.) 於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Roxane學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，Roxane學名藥廠則主張原告阿索爾達製藥公司的專利顯而易見，地方法院經過判決後認定系爭專利因為顯而易見而無效，被告Roxane學名藥廠不侵害系爭專利。原告阿索爾達製藥公司不服地方法院的判決，所以提出上訴。

多發性硬化症

多發性硬化症 (Multiple sclerosis) 是一種慢性、中樞系統退化性的髓鞘喪失疾病，主要影響族群為青少年族群，有許多種不同的型態，包括臨床單一症候群、反覆發作型、續發進展型、原發進展型及進展反覆型等等 [2]。其中，所述之各種類型的多發性硬化症皆具有共同的病理特徵 (或稱病灶) — 局部斑塊 (focal plaques)，此為一髓鞘脫失區域，通常是位於微血管後靜脈 (postcapillary venules)，除此之外，尚會伴隨著血腦屏障 (blood-brain barrier) 破壞的特徵[3]。

多發性硬化症的成因仍不甚明確，但是較具主流的理論指出其主要致病機轉理論為白血球 (包含巨噬細胞、T 細胞及B 細胞) 遷徙至中樞神經系統，這些免疫細胞進入中樞後，會更進一步造成中樞的發炎與髓鞘脫失[4]。多發性硬化症可能會導致患者有身體輕癱、感覺遲鈍或異常、失能、步態失調、複視或視力受損等情形[5]。

本案系爭專利與相關治療藥物

本案系爭專利有四件，分別為美國專利第8,007,826號 （'826專利）、8,354,437號 （'437專利）、8,440,703號（'703專利）與8,663,685號（'685專利）[6]。四件專利皆與多發性硬化症的治療藥物4-氨基吡啶相關，其中，以'826專利之申請專利範圍第7項與'437專利申請專利範圍第22項具有代表性，列出如下：

'826專利之申請專利範圍第7項與其申請專利範圍第6項有關，故一併列出如下：

6. A dosing regimen method for providing a 4-aminopyridine at a therapeutically effective concentration in order to improve walking in a human with multiple sclerosis in need thereof, said method comprising: initiating administration of 4-aminopyridine by orally administering to said human a sustained release composition of 10 milligrams of 4-aminopyridine twice daily for a day without a prior period of 4-aminopyridine titration, and then, maintaining administration of 4-aminopyridine by orally administering to said human a sustained release composition of 10 milligrams of 4-aminopyridine twice daily; without a subsequent period of 4-aminopyridine titration, whereby an in vivo C.sub.maxSS:C.sub.minSS ratio of 1.0 to 3.5 and a C.sub.avSS of 15 ng/ml to 35 ng/ml are maintained in the human.

7. The method of claim 6, whereby an increase in walking speed is obtained in said human.

'437專利申請專利範圍第22項與其申請專利範圍第18項及第1項有關，故一併列出如下

1. A method of increasing walking speed in a human multiple sclerosis patient in need thereof comprising orally administering to said patient a sustained release composition of 10 milligrams of 4-aminopyridine twice daily for a time period of at least two weeks, wherein said 10 milligrams of 4-aminopyridine twice daily are the only doses of 4-aminopyridine administered to said patient during said time period.

18. The method of claim 1 wherein said sustained release composition is a tablet.

22. The method of claim 18 wherein said tablet exhibits a release profile to obtain a C.sub.avSS of about 15 ng/ml to about 35 ng/ml.

前述'826專利之申請專利範圍第7項與'437專利申請專利範圍第22項的主要共同特徵是以4-氨基吡啶(4-aminopyridine)作為多發性硬化症的治療藥物，主要治療方式是以每日兩次(twice daily)，口服使用給予持續釋放(sustained release)的4-氨基吡啶，藥物使用量為10mg，用以增進多發性硬化症患者的步行速度(improve/increasing walking speed)。

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告Roxane學名藥廠提出了一些與4-氨基吡啶使用量相關試驗之先前技術，其中，具有代表性的先前技術列出於下：

● Schwid等研究者採用每日兩次，口服使用給予17.5mg持續釋放之4-氨基吡啶治療一周，結果大部分的試驗結果顯示，多發性硬化症的患者較偏好使用持續釋放劑型之4-氨基吡啶，且本試驗中4-氨基吡啶改善了患者的運動功能。

● Goodman等研究者以每日給予4-氨基吡啶持續釋放劑型20mg，於第8周將劑量以每日10mg上升至最高劑量80mg進行試驗。結果顯示4-氨基吡啶顯著改善患者之行動能力與下肢力量，而且揭露了療效主要在劑量反應曲線之20mg至50mg的範圍。且亦指出當使用量達到50mg或更高時，會有癲癇症副作用。

● Van Diemen等研究者使用4-氨基吡啶，每日給予10mg至20mg，於第2 周後提高劑量5mg至15mg，於第6周再提高5mg至15mg之劑量，整體試驗結果顯示在這樣的治療使用量下，多發性硬化症患者的副作用輕微。

● Polman等研究者以4-氨基吡啶，固定劑量治療多發性硬化症患者，試驗結果顯示出固定使用量在10mg至50mg的組別有滿意的治療效果。而固定使用量在10mg至15mg的組別約一半有滿意的治療效果。Polman等研究者更指出在多發性硬化症的相關失能指數測量表中顯示有顯著改善。

固定使用量給予4-氨基吡啶的治療方式是否顯而易見？

上訴時，上訴人阿索爾達製藥公司主張地方法院的認定有錯誤，並指出Goodman等研究者及Van Diemen等研究者等，許多先前技術是以調整使用量的方式給予藥物，因此，固定使用量給予4-氨基吡啶的治療方式並非顯而易見。但上訴法院認為，在先前技術中並非僅只有以調整使用量的方式給予藥物的試驗，Schwid等研究者及Polman等研究者已經採用固定使用量的方式來給予藥物，因此，固定使用量給予4-氨基吡啶的治療方式為顯而易見的。

每日兩次方式給予4-氨基吡啶10mg的治療方式是否顯而易見

上訴人阿索爾達製藥公司再主張地方法院的認定有錯誤，並指出Schwid等研究者之先前技術對於每日兩次方式給予4-氨基吡啶10mg的治療方式具有反向教示，因為其使用量為17.5mg之持續釋放型4-氨基吡啶。且未能由先前技術使該發明所屬技術領域中具有通常知識者去嘗試每日兩次方式給予4-氨基吡啶10mg的治療方式。但上訴法院認為，在Schwid等研究者與Goodman等研究者之先前技術中已分別了解到使用量在17.5mg時已能達到治療效果，及4-氨基吡啶的使用量過高，會有癲癇症的副作用，所以，這些先前技術已能夠使該發明所屬技術領域中具有通常知識者去嘗試更低的使用量，而不會是繼續調高劑量。接著，先前技術之中已有揭露使用量更低者，因此，每日兩次方式給予4-氨基吡啶10mg的治療方式亦為顯而易見的。

因此，上訴法院認為每日兩次，固定方式給予4-氨基吡啶10mg的治療方式是顯而易見的，維持系爭專利因顯而易見而無效的判決。

小結

在本案判決中，我們可以知悉系爭專利採用每日兩次，固定方式給予4-氨基吡啶10mg的治療方式作為多發性硬化症的治療方案。上訴法院藉由許多的先前技術的揭露，分別認為「固定使用量給予」是顯而易見的，以及選擇以「每日兩次方式給予4-氨基吡啶10mg」是顯而易見的。而本文認為最主要的關鍵是在於先前技術已經揭露了治療方式繼續往更高的使用調整，將出現癲癇症等副作用，因此，該發明所屬技術領域中具有通常知識者會嘗試降低使用量做研發，再藉由一些已知的低使用量的嘗試，使得4-氨基吡啶10mg的使用量為顯而易見的。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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