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本案被告Mylan學名藥廠因為向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Benicar®、Benicar HCT®或Azor®的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告Daiichi Sankyo藥廠於是向美國紐澤西州 (the District of New Jersey) 的地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Mylan學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，Mylan學名藥廠則主張原告Daiichi Sankyo藥廠的專利藥物構造為顯而易見，地方法院經過判決後認定系爭專利藥物構造不因顯而易見而無效。被告Mylan學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

血壓，是血液在血管內流動時，對血管壁所產生的壓力。血壓有收縮壓及舒張壓之分，收縮壓是指心臟收縮時，血液對血管壁所產生的壓力，而舒張壓則是心臟舒張時，血液對血管壁所產生的壓力。收縮壓的正常值為小於120毫米汞柱 (mmHg) 及舒張壓的正常值則為小於80毫米汞柱。

高血壓，則是指血壓不正常的持續處於過高的狀態，依其數值細分為高血壓前期 (收縮壓120至129毫米汞柱或舒張壓小於80毫米汞柱)、第一期高血壓 (收縮壓130至139毫米汞柱或舒張壓80至89毫米汞柱)及第二期高血壓 (收縮壓大於等於140毫米汞柱或舒張壓大於等於90毫米汞柱)[2]。

長期的高血壓可進一步造成其他的心血管疾病，因此有治療的必要。在高血壓的治療藥物中，有一類藥物被稱為血管張力素受體競爭性拮抗劑（angiotensin receptor blocker），其藉由拮抗血管張力素受體來達到降低血壓的功效[3]，例如：Losartan (其化學構造如圖1) 即為一血管張力素受體競爭性拮抗劑。

本案系爭為美國專利第5,616,599號 ('599專利)[4]，系爭專利之申請專利範圍總共有42項，其中的第13項與本案有關，又申請專利範圍第13項依附於第1項，第1項的部分文字說明於後，此處僅列出第13項如下：

13. The compound of claim 1 , selected from the group consisting of (5 – methyl – 2 – oxo - 1,3 – dioxolen – 4 - yl) methyl 4 - (1 – hydroxyl - 1 - methylethyl) - 2 – propyl – 1 - { 4 - [ 2 - (tetrazol – 5 - yl) phenyl]phenyl } methylimidazole – 5 - carboxylate and pharmaceutically acceptable salts thereof (圖3).

申請專利範圍第1項中的構造如圖2，此構造為前述血管張力素受體競爭性拮抗劑的主要骨幹，構造上有R1至R7，表示此部分是可以任意修改的 (例如：申請專利範圍第1項指出R1可以是2 to 5 carbon atoms的alkyl group，或是3 to 5 carbon atoms 的alkenyl group)，因此，從R1至R7會有許多種不同的化合物構造。

申請專利範圍第13項則是依附於第1項，由本來許多種不同的化合物構造中，選取出本案主要化學構造，構造如圖3。此構造為血管張力素受體競爭性拮抗劑Olmesartan，其商品為Benicar®、Benicar HCT®或Azor®，在美國由食品藥物管理局核准上市。

圖3. 申請專利範圍第13項的構造圖 (即Olmesartan)

圖片來源：判決書

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告Mylan學名藥廠提出與本案Olmesartan極為相似的三個化合物構造，分別為Losartan、Example 118及Example 6。

● Losartan的構造如圖1，Losartan的構造與本案Olmesartan構造上的差異之處在於最上方的右側處，Losartan於數字4處有一個Cl (氯原子) 取代基團，於數字5處有一個hydroxymethyl (-CH2OH) 取代基團。

● Example 118的構造如圖4，Example 118的構造與本案Olmesartan構造上的差異之處在於最上方的右側處，Example 118於數字4處有一個hydroxymethyl取代基團，於數字5處有一個氯原子取代基團。

● Example 6的構造如圖5，Example 6構造與本案Olmesartan構造上的差異之處在於最上方的右側處方框內的圈圈處，Example 6於圈圈處為一個H (氫原子) ，而Olmesartan於圈圈處則為一個OH。

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考第317期《藥物先驅化合物分析淺述》

上訴人Mylan學名藥廠主張Losartan可以被選擇為Olmesartan之先驅化合物。上訴法院並不認同上訴人Mylan學名藥廠的主張，因為先前技術中揭露了當時除了Losartan外，仍有許多的血管張力素受體競爭性拮抗劑可被選擇，例如L-158,809、DuP 532、Eisai化合物與Valsartan等，而且Losartan在這些被揭露的化學構造中並不出色。故所屬領域中具通常技術之人不會選擇Losartan為先驅化合物。

上訴人Mylan學名藥廠主張可藉由Losartan為先驅化合物，進一步被修改為Olmesartan。上訴法院指出，因為所屬領域中具通常技術之人不會選擇Losartan為先驅化合物，故不會再進一步修改Losartan來完成Olmesartan。上訴法院亦指出，縱使假設Losartan能被所屬領域中具通常技術之人選擇為先驅化合物繼續研發，但於先前技術當時，數字4的位置上偏好使用親油性的 (lipophilic) 取代基團，而不是如Olmesartan於同一位置上的親水性 (hydrophilicity) 取代基團，所屬領域中具通常技術之人是不會以親水性取代基團來修改的。故所屬領域中具通常技術之人不會修飾Losartan來完成Olmesartan的構造。

上訴人Mylan學名藥廠主張Example 118符合數字4的位置上使用親水性取代基團的條件，因此，可做為Losartan進一步修改完成Olmesartan的動機。上訴法院不認同上訴人Mylan學名藥廠的主張，因為先前技術中揭露了眾多具有親油性取代基團的血管張力素受體競爭性拮抗劑，其效力皆較Example 118來的好，故所屬領域中具通常技術之人不會從Example 118獲得使用親水性取代基團的修改的動機。

上訴人Mylan學名藥廠主張Example 6可以被選擇為Olmesartan之先驅化合物。上訴法院一樣不認同上訴人Mylan學名藥廠的主張，理由同前述，因為先前技術中揭露當時仍有許多較佳的血管張力素受體競爭性拮抗劑可被選擇，例如L-158,809、DuP 532、Eisai化合物與Valsartan等。故所屬領域中具通常技術之人一樣不會選擇Example 6為先驅化合物。

在本案判決中，我們可以清楚看到上訴人Mylan學名藥廠所提出的三個化合物Losartan、Example 118及Example 6與Olmesartan的構造有許多相似處，而法院為了認定Olmesartan是否可以由這些化合物修改而來，採用了先驅化合物分析。雖然這三個化合物與Olmesartan的構造間有許多相似處，不過，最終法院仍認為所屬領域中具通常技術之人不會選擇Losartan及Example 6作為先驅化合物繼續後續的研發。

此外，即便選擇了Losartan，也不會進一步利用親水性取代基團修改為Olmesartan。雖然，Mylan學名藥廠主張利用親水性取代基團修改的動機可來自於Example 118，但因為先前技術當時眾多具有親油性取代基團的血管張力素受體競爭性拮抗劑表現較佳，因此，也無法由Example 118獲得修改的動機。

Daiichi Sankyo Co., Ltd. v. Matrix Laboratories, Ltd., 619 F.3d 1346 (2010).
台北醫學大學，高血壓，頁1，網址：https://www.tmuh.org.tw/UploadFile/files/205%E9%AB%98%E8%A1%80%E5%A3%93.pdf. (最後瀏覽日2022/10/31)
郭熙，藥理學，高點文化，頁6-17，2022年4版。
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