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本案被告Teva學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了Baraclude^® (成分為entecavir) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告Bristol-Myers Squibb藥廠於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Teva學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，Teva學名藥廠則主張原告Bristol-Myers Squibb藥廠的專利藥物構造為顯而易見，地方法院經過判決後認定系爭專利藥物構造因顯而易見而無效。原告Bristol-Myers Squibb藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

B型肝炎 (hepatitis B) 的致病原為B型肝炎病毒。B型肝炎病毒是一種雙股去氧核醣核酸（DNA）病毒，其主要構造大致為病毒之核心（HBcAg），外包一層脂蛋白外套，而此外套具有表面抗原（HBsAg）。以免疫反應來分，B型肝炎病毒可分成4種亞型，均有共同的決定因素「a」和兩對次決定因素「d」或「y」，及「r」或「w」，因此可分為adr、adw、ayr、ayw等4種亞型。B型肝炎病毒的亞型與地理分布有關，臺灣是以adw型為主[2]。

B型肝炎的傳染方式主要為血液傳染，例如：性行為、共用針頭、共用牙刷或刮鬍刀等。臺灣早期主要傳染因素來自於母子垂直傳染，即帶原的母親在生產前後將B型肝炎病毒傳染給新生兒。受感染者年齡愈小，愈容易成為慢性帶原者，新生兒感染約90%會成為慢性帶原者，5歲以下幼兒感染，約25%至50%會成為慢性帶原者；若成人感染，成為慢性帶原者之危險性約在5%以下[3]。

本案系爭專利為美國專利第5,206,244號（'244專利）[4]，系爭專利之申請專利範圍總共有11項，其中的第1項及第8項與本案有關，列出如下：

1. A compound having the formula 圖1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R1 is圖2; R4 is alkyl; R5 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, or aryl; and R6 and R7 are independently hydrogen, --PO3 H2, or圖3.

8. A compound according to claim 1, [1S – (1.alpha.,3.alpha.,4.beta.) ] – 2 – amino - 1,9 – dihydro – 9 – [4-hydroxy-3-(hydro xymethyl) - 2-methylene-cyclopentyl] – 6H – purin – 6 – one圖4.

圖2. 申請專利範圍第1項R1相關構造

圖片來源：'244專利說明書

圖3. 申請專利範圍第1項R7相關構造

圖片來源：'244專利說明書

圖4. 申請專利範圍第8項構造 (entecavir)

圖片來源：Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.判決書

申請專利範圍第1項提及系爭專利的主要構造(圖1)，其中，R1可替換成許多相關的構造(圖2)。申請專利範圍第8項依附於申請專利範圍第1項，只有單一構造(圖4)，此構造為entecavir。

entecavir可使用於B型肝炎的治療，其相關產品為Baraclude^®。entecavir的構造可分成兩部分，一為左側的五碳環部分 (carbocyclic ring) 及右側的核苷酸鹼基部分 (nucleoside base)，核苷酸鹼基部分是一鳥糞嘌呤 (guanine)。

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告Teva學名藥廠提出了一些先前技術，以及與本案極為相似的化合物構造：

● Shealy 發表的論文提及了化合物C-2'-deoxyguanosine (2' － CDG，圖5)，以及2' － CDG有較佳的抗肝炎病毒活性，後續Shealy 將2' － CDG申請了專利。2' － CDG與entecavir的差異在於圓圈處，entecavir具有碳雙鍵的構造。

● Montgomery 發表的論文比較了各種病毒藥物的研究，並揭露2' － CDG 為至今最具潛力的抗肝炎病毒藥物，其亦提及2' － CDG 相較於市場上的相關藥物具有多倍的效力。

● Price 發表的論文揭露小劑量（25 ng/ml）之2' － CDG 對於B 型肝炎病毒亦具有極佳的活性，幾乎使B 型肝炎病毒的複製消失，其亦提及2' － CDG 高至最小有效抑制濃度兩百倍的濃度仍不具毒性（nontoxic）。

● Madhavan 發表的論文為與系爭專利最為相關之先前技術，其揭露Madhavan 化合物30 (圖6)，該化合物30具有極佳的抗病毒活性，主要原因為五碳環處有碳雙鍵的構造。Madhavan 化合物30與entecavir兩者的五碳環圓圈處部分皆具有碳雙鍵的構造。

圖5. 2' － CDG構造圖

圖片來源：Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.判決書

圖6. Madhavan 化合物30構造圖

圖片來源：Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.判決書

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考第324期《藥物先驅化合物分析淺述 (二) 》

上訴人Bristol-Myers Squibb藥廠指出所屬領域中具通常技術之人須做出許多步驟才能完成entecavir，因此，entecavir非顯而易見。Bristol-Myers Squibb藥廠所述之許多步驟有：選擇核苷類似化合物的種類、由環碳類化合物中選定以2' － CDG 作為先驅化合物、2' － CDG 中選擇修飾碳環或鳥糞嘌呤鹼基、選擇碳環的位置、選擇特定元素（例如碳）、碳鍵的種類為單鍵或雙鍵等。

上訴法院則認為已具有足夠的證據，例如Shealy 發表的論文、Montgomery發表的論文、及Price 發表的論文等皆可得知2' － CDG 為當時最有可能作為進一步研究的選擇化合物。雖然Bristol-Myers Squibb藥廠指出2' －CDG 於當時可能具毒性，但Price發表的論文中指出2' － CDG 為安全無毒性且其他研究早已使用2' － CDG 為先驅化合物。因此，上訴法院認定2' －CDG 可以作為先驅化合物繼續研究。

以2' －CDG為先驅化合物後，由於藥物的研發會朝向較微小或較為保守的構造變化進行，且改變五碳環的部分相較於改變鳥糞嘌呤鹼基部分能獲得更佳的抗病毒活性。因此，上訴法院同意被上訴人Teva學名藥廠所述，化合物修改只會選擇在五碳環的部分，且以較小的原子（例如碳）來作修改，其中，利用碳雙鍵來修改為一種較為保守且容易達成的方式。

因為根據相關證據的紀錄指出，由2' － CDG 加入碳雙鍵修改成entecavir之構造所需的變化是較小的，且由Madhavan發表的論文可知使用碳雙鍵修改五碳環可增加抗病毒效力，可支持於2' － CDG 中以同樣的碳雙鍵修改來完成相同的抗病毒特性。因此，上訴法院認定所屬領域中具通常技術之人有動機修改2' －CDG來完成entecavir。

在本案判決中，我們可以清楚看到2' － CDG與entecavir的構造極為相似。被告(被上訴人) Teva學名藥廠不僅提出了與entecavir極為相似的構造2' － CDG外，也藉由許多的證據證明：2' － CDG 可以被選擇為entecavir之先驅化合物、修改五碳環可增加抗病毒效力、以碳雙鍵修改為較小的修改方式、及以碳雙鍵修改是可增加抗病毒效力。

法院在認定entecavir是否可以由2' － CDG修改而來，採用了先驅化合物分析。並藉由Teva學名藥廠所提出許多強而有力的證據，最終法院認為entecavir可以由2' － CDG修改而來，也就是entecavir的構造係顯而易見而無效。

Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 752 F.3d 967 (2014).
衛生福利部疾病管制署，急性病毒性B型肝炎，網址：https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/jlS2jBHpodI34ATlKUy3oQ (最後瀏覽日2023/1/1).
同前註。
US 5206244