327期
2023 年 02 月 22 日
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多發性硬化症治療藥物給藥頻率的顯而易見性 :
In Re Copaxone Consolidated Cases (Fed. Cir. 2018).
郭廷濠╱專利師

醫藥是許多人日常必須使用到的,例如有多發性硬化症的患者都需要定時使用相關治療藥物,但很少人會想知道自己使用的藥物成分為何,更不用說進一步了解相關治療藥物的給藥頻率。然而,藥物的給藥頻率是病症療效的關鍵,如給藥頻率不正確可能因未達治療最低用量而無效,也可能因超出最高用量造成毒性。除了藥物化學構造外,藥物的給藥頻率也是專利權所須保護的部分,更是醫藥專利侵權訴訟中熱門爭點之一。由此可知,藥物的給藥頻率有一定程度的重要性。

其中,治療多發性硬化症的藥物給藥頻率之顯而易見性鮮有人探討,因此,本文藉由In Re Copaxone Consolidated Cases (Fed. Cir. 2018).案[1]來探討多發性硬化症治療藥物給藥頻率的顯而易見性。


圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

本案被告山德士 (Sandoz) 學名藥廠因為向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Copaxone® 40mg (成分為醋酸格拉替美,glatiramer acetate) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA),原告梯瓦 (Teva) 藥廠於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的地方法院提出專利侵權訴訟,主張被告山德士學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍,山德士學名藥廠則主張原告梯瓦藥廠的專利顯而易見,地方法院經過判決後認定系爭專利因為顯而易見而無效,原告梯瓦藥廠不服地方法院的判決,所以提出上訴。

多發性硬化症

多發性硬化症 (Multiple sclerosis) 是一種影響人類中樞神經的慢性、發炎性、退化性疾病,主要造成中樞神經的髓鞘脫失。多發性硬化症影響的族群以青少年族群為主 (約20歲至40歲間),其有許多種不同的型態,包括臨床單一症候群、反覆發作型、續發進展型、原發進展型及進展反覆型等等 [2]。其中,所述之各種類型的多發性硬化症皆具有共同的病理特徵 (或稱病灶) — 局部斑塊 (focal plaques),此為一髓鞘脫失區域,通常是位於微血管後靜脈 (postcapillary venules),除此之外,尚會伴隨著血腦屏障 (blood-brain barrier) 破壞的特徵[3]

多發性硬化症的成因至今仍不甚明確,但是較具主流的理論指出其主要致病機轉理論為白血球 (包含巨噬細胞、T 細胞及B 細胞) 遷徙至中樞神經系統,這些免疫細胞進入中樞後,會更進一步造成中樞的發炎與髓鞘脫失[4]。多發性硬化症可能會導致患者有身體輕癱、感覺遲鈍或異常、失能、步態失調、複視或視力受損等情形[5]

本案系爭專利與相關治療藥物

本案系爭專利有四件,分別為美國專利第8,232,250號 ('250專利)、8,399,413號 ('413專利)、8,969,302號('302專利)與9,155,776號('776專利)[6]。四件專利皆與多發性硬化症的治療藥物醋酸格拉替美相關,其中,以'250專利之申請專利範圍第1項與'776專利之申請專利範圍第1項具有代表性,列出如下:

'250專利
1. A method of alleviating a symptom of relapsing-remitting multiple sclerosis in a human patient suffering from relapsing-remitting multiple sclerosis or a patient who has experienced a first clinical episode and is determined to be at high risk of developing clinically definite multiple sclerosis comprising administering to the human patient a therapeutically effective regimen of three subcutaneous injections of a 40 mg dose of glatiramer acetate over a period of seven days with at least one day between every subcutaneous injection, the regimen being sufficient to alleviate the symptom of the patient.

'250專利申請專利範圍第1項是有關於多發性硬化症中的反覆發作型 (relapsing-remitting multiple sclerosis) 的治療方法,該方法為七天內給予治療藥物三次,每次至少間隔一日,以皮下注射 (subcutaneous injection)方式給予醋酸格拉替美40mg。

'776專利
1. A method of treating a human patient suffering from a relapsing form of multiple sclerosis, while inducing reduced severity of injection site reactions in the human patient relative to administration of 20 mg of glatiramer acetate s.c. daily, the method consisting of one subcutaneous injection of 1 ml of a pharmaceutical composition comprising 40 mg of glatiramer acetate on only each of three days during each week of treatment with at least one day without a subcutaneous injection of the pharmaceutical composition between each day on which there is a subcutaneous injection, wherein the pharmaceutical composition is in a prefilled syringe, and wherein the pharmaceutical composition further comprises mannitol and has a pH in the range 5.5 to 7.0, so as to thereby treat the human patient with reduced severity of injection site reactions relative to administration of 20 mg of glatiramer acetate s.c. daily.

由於醋酸格拉替美20mg需要以每日皮下注射方式給予,因此,容易造成患者注射部位相關不良反應 (injection site reactions)。'776專利申請專利範圍第1項是改善使用醋酸格拉替美20mg治療的多發性硬化症患者所造成注射部位相關不良反應的方法,該方法為每周給予治療藥物三次,每次至少間隔一日,以皮下注射方式給予醋酸格拉替美40mg。

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性,使系爭專利申請專利範圍無效,本案的被告山德士學名藥廠提出了一些與醋酸格拉替美使用量相關之先前技術,其中,具有代表性的先前技術列出於下:

Bornstein等研究者提及每日以皮下注射方式給予醋酸格拉替美 20mg,會造成注射部位相關不良反應。

Flechter等研究者以每日給予醋酸格拉替美20mg與隔一日給予醋酸格拉替美20mg相比較,研究結果顯示隔一日給予醋酸格拉替美20mg的效果與每日給予醋酸格拉替美20mg效果相當,且隔一日給予的方式較安全,治療患者對此方式的耐受性也較良好。

Cohen等研究者以每日給予醋酸格拉替美 20mg與每日給予醋酸格拉替美 40mg相比較,研究結果顯示每日給予醋酸格拉替美 40mg的效果較好且起效也較快速。安全性上二者差異不大,但每日給予醋酸格拉替美 40mg較容易發生注射部位相關不良反應。

Khan等研究者以每日給予醋酸格拉替美 20mg與隔一日給予醋酸格拉替美 20mg相比較,並於研究中提及兩者療效相當。因此,認為可嘗試隔日使用,以增加患者長期使用之順服性。

醋酸格拉替美的給藥頻率為一周三次(非每日)的治療方式是否顯而易見?
上訴時,上訴人梯瓦藥廠主張地方法院的認定有錯誤,並指出一周三次給予醋酸格拉替美 40mg的治療方式並非顯而易見。上訴法院認為由「Bornstein研究」知悉每日給予醋酸格拉替美 20mg,會造成注射部位相關不良反應。因此,該發明所屬技術領域中具有通常知識者會有動機降低給藥頻率來減少注射部位相關不良反應的發生。「Flechter研究」與「Khan研究」則提供了醋酸格拉替美 20mg間隔低給藥頻率的方式,故上訴法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者以一周三次的給藥頻率給予醋酸格拉替美係顯而易見的嘗試。

給藥頻率為一周三次下,醋酸格拉替美使用量為40mg的治療方式是否顯而易見?
進一步,上訴法院認為,由「Cohen研究」已明確揭露醋酸格拉替美 40mg的治療使用量及該使用量的優點,且過往的研究中僅有醋酸格拉替美20mg與40mg兩種使用量可供選擇。因此,該發明所屬技術領域中具有通常知識者除了會有動機降低給藥頻率來減少注射部位相關不良反應的發生外,更會以醋酸格拉替美40mg的使用量代替醋酸格拉替美20mg。

綜上,上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤,一周三次給予醋酸格拉替美40mg的治療方式顯而易見。

小結

在本案判決中,我們可以知悉系爭專利採用一周三次給予醋酸格拉替美 40mg的治療方式作為多發性硬化症的治療。上訴法院藉由許多的先前技術的揭露,分別認為「醋酸格拉替美以一周三次給予」是顯而易見的嘗試,以及「一周三次給予,醋酸格拉替美的使用量為40mg」係顯而易見。主要關鍵是在於先前技術已揭露了以每日皮下注射給予藥物的治療方式會造成患者注射部位相關的不良反應,因此,該發明所屬技術領域中具有通常知識者會降低給藥頻率。且先前的研究中,僅有20mg與40mg二種有限的藥物使用量可供選擇,使得一周三次給予醋酸格拉替美 40mg的治療方式為顯而易見。

 

備註:

 

【本文僅反映專家作者意見,不代表本報立場。】

作者: 郭廷濠
現任: 中華民國專利師
學歷: 台科大專利所碩士
專長: 1. 藥物藥理學
2. 生技、醫藥專利
3. 藥事、專利法規
證照: 109年度中華民國專利師考試及格

 

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