北美智權報第317期《藥物先驅化合物分析淺述》、第324期《藥物先驅化合物分析淺述 (二) 》與第338期《藥物先驅化合物分析淺述 (三) 》三篇文章中已詳細介紹許多採用藥物先驅化合物分析之藥物化學構造專利訴訟案件，本文為此系列的末篇。於本文中，將回顧三件案例，使讀者能更深入瞭解藥物先驅化合物分析的運用。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

先驅化合物分析

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)：

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。為了使讀者能更瞭解其運用，本文接著回顧更早期有關藥物化學構造運用藥物先驅化合物分析的案件。

運用藥物先驅化合物分析之相關案件

尚未回顧運用藥物先驅化合物分析之案件有三件，分別是2012年In re Rosuvastatin Calcium案 《高血脂治療藥物化學構造的顯而易見性：In re Rosuvastatin Calcium Patent Litigation (Fed. Cir. 2012)》、2014年Pfizer案《癲癇症藥物化學構造的顯而易見性：Pfizer Inc. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.(Fed. Cir. 2014)》、及2014年Bristol-Myers Squibb案《B型肝炎治療藥物化學構造的顯而易見性：Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.(Fed. Cir. 2014)》。

2012年In re Rosuvastatin Calcium Patent Litigation案[1]
此案件的主角是高血脂的治療藥物Crestor® (瑞舒伐他汀，rosuvastatin，圖1左) ，而被告提出與rosuvastatin相關的構造化合物1b (圖1右)。

圖1. 瑞舒伐他汀及化合物1b化學構造圖

製圖：郭廷濠

原告阿斯特捷利康 (AstraZeneca) 藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[2]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否選擇化合物1b為先驅化合物來做出分析。

由於化合物1b與瑞舒伐他汀兩者間差異僅在於氮 (nitrogen，N) 上所連接的取代基團，前者為二個甲基 (methyl group，-CH3) 取代基團，後者則為一個甲基取代基團與一個甲基磺醯基 (methylsulfonyl group，-SO2CH3) 取代基團，兩者差異甚微，因此，上訴人主張化合物1b可以被選擇為瑞舒伐他汀之先驅化合物。

但上訴法院並不認同，因為在系爭專利之發明當時是偏好使用親油性的 (lipophilic) 取代基團，而非如來甲基磺醯基等親水性的 (hydrophilicity) 取代基團修飾化合物，上訴人除了無法提出清楚且具說服力的證據來證明其主張外，更有證據顯示系爭專利之發明當時的與瑞舒伐他汀結構相關的化合物存有一些毒性副作用，因此，部分藥廠放棄研發此類相關藥物。故上訴法院認為該發明所屬領域中具通常技術之人不會選擇以化合物1b為先驅化合物。

2014年Pfizer Inc. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.案[3]
此案件的主角是癲癇症的治療藥物Lyrica® (普瑞巴林，pregabalin，S組態之3-異丙基γ-胺基丁酸，圖2左)，而被告提出與普瑞巴林相關的構造3-異丙基γ-胺基丁酸 (3 - isopropyl GABA) 與加巴噴丁 (gabapentin，圖2右)。

圖2. 普瑞巴林與加巴噴丁化學構造圖

圖片來源：維基百科

原告輝瑞 (Pfizer, Inc.) 藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[4]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否選擇加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸為先驅化合物及是否進一步修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸來做出分析。

由於普瑞巴林為S組態之3-異丙基γ-胺基丁酸，及加巴噴丁與普瑞巴林化學構造相似，因此，上訴人主張3-異丙基γ-胺基丁酸或加巴噴丁可以被選擇為普瑞巴林之先驅化合物，經過進一步修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸可完成普瑞巴林。

但上訴法院並不認同。在是否選擇加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸為先驅化合物的部分，因為依上訴人所提出之證據最多只能證明於系爭專利發明當時，3-異丁基γ-胺基丁酸曾與加巴噴丁的抗癲癇症活性相互比較，但卻未能得出選擇以加巴噴丁為先驅化合物的結論，且上訴人也未能證明可從許多當時的化合物中選出3-異丙基γ-胺基丁酸作為先驅化合物，故上訴法院認為該發明所屬領域中具通常技術之人不會選擇以加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸為先驅化合物。在是否進一步修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸的部分，也同樣因為上訴人未能提出證明該發明所屬領域中具通常技術之人會進一步修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸的有力證據，故上訴法院認為該發明所屬領域中具通常技術之人不會進一步修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸。

2014年Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.案[5]
此案件的主角是B型肝炎的治療藥物Baraclude® (恩替卡韋，entecavir，圖3左)，而被告則是提出與恩替卡韋相關的二個構造，分別為C-2'-deoxyguanosine (2' － CDG，圖3中)及Madhavan化合物30 (圖3右)。

圖3. 恩替卡韋、2' － CDG、2,3–dichloro propoxy、及Madhavan化合物30化學構造圖

圖片來源：Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.判決書

原告必治妥施貴寶 (Bristol-Myers Squibb) 藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[6]藥物化學構造顯而易見，地方法院判決認為系爭專利藥物化學構造顯而易見，原告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否選擇2' － CDG為先驅化合物及是否有動機修改2' － CDG來做出分析。

上訴人主張該發明所屬領域中具通常技術之人須經由許多步驟才能完成恩替卡韋，因此，恩替卡韋非顯而易見。但上訴法院並不認同。上訴法院認為被上訴人已提出足夠的證據，可認定於系爭專利發明當時由許多的發表論文中皆可得知2' － CDG 為當時最有可能作為進一步研究B型肝炎治療的選擇化合物，且亦有發表論文指出2' － CDG 為安全無毒性且其他研究早已使用2' － CDG 為先驅化合物。因此，上訴法院認定2' －CDG 可以作為先驅化合物繼續研究。

以2' －CDG為先驅化合物後，由於藥物的研發會朝向較微小或較為保守的構造變化進行，且改變五碳環 (carbocyclic ring) 的部分相較於改變鳥糞嘌呤鹼基 (guanine) 部分能獲得更佳的抗病毒活性。因此，上訴法院同意被上訴人的主張，化合物修改只會選擇在五碳環的部分，且以較小的原子 (例如碳) 來作修改，其中，相關證據的紀錄指出利用碳雙鍵來修改為一種較為保守且容易達成的方式。再由Madhavan化合物30可知使用碳雙鍵修改五碳環可增加抗病毒效力，因此，可支持於2' － CDG 中以同樣的碳雙鍵修改來完成相同的抗病毒特性。故上訴法院認為該發明所屬領域中具通常技術之人有動機修改2' －CDG來完成恩替卡韋。

小結

在本文總結介紹與藥物化學構造相關的3件案件，其中，2件案件 (In re Rosuvastatin Calcium案與Pfizer案) 的系爭藥物化學構造被認為非顯而易見，而1件案件 (Bristol-Myers Squibb案) 的系爭藥物化學構造被認為顯而易見。案件之中我們可以發現被告 (或上訴人) 所提出的爭議結構都與系爭藥物化學構造皆十分相似，可說是幾乎僅有些微差異，而在這些相似構造中，如何能有公平客觀的認定？就須仰賴先驅化合物分析來作出公允的裁判。藉由本文，應可使讀者更瞭解先驅化合物分析之運用。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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