2019年1月24日，Coherus BioSciences Inc.（Coherus公司）在美国特拉华州联邦地院（U.S. District Court of Delaware）对Amgen Inc.（Amgen公司）提出侵害有关adalimumab药物剂型之三项专利的专利侵权诉讼。Adalimumab为重磅药品Humira®的药物有效性成分，其原开发药厂为诉外人AbbVie Inc.（AbbVie公司）。本案之特殊在于其是美国市场首度发生生物相似性药厂间（Biosimilar v. Biosimilar）的专利侵权诉讼；且是一般生物相似性药品研发业者应注意的新专利诉讼潮流的潜在讯号。实际上，以学名药厂间（Generic v. Generic）为主的专利战争在美国市场非属罕见，过去已有多起学名药业者控告他家制造、贩卖相同学名药品的厂商侵害其专利权的诉讼。虽然大部分案件仍在进行中，但其中被控诉的专利类型与研发策略，可从已公开诉状中研究一二，因此本文着重于前述第一起生物相似性药厂间，和正在进行中的学名药厂间的专利诉讼予以简析，为研制仿制药品的厂商、内部智权法务和外部顾问了解正在发展中的仿制药厂（follow-on drugs maker，包含学名药和生物相似药品）间专利诉讼和竞争趋势。

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相较于如狮子般睿智、果敢坚毅地探索新药的原开发药厂，仿制药厂（包含制造化学仿制药的学名药厂和生物仿制药的生物相似性药厂）善于审时度势、确认目标药品在其生命周期（life cycle）的定位后成群蜂拥而上以攫取市场，犹如草原上的狼群。

原开发药厂在历经先导药品从实验室到病床旁（from bench to bedside）的研究开发过程，犹如跨越一座死亡之谷（Death Valley）到了一片应许之地，且伴随着研究开发过程中持续申请专利，待药品成功上市后，作为排他权的专利权可协助原开发药厂排除他人未经其同意制造、使用、贩卖、贩卖要约、以及进口其研发的新药（new drugs）。专利保护可让新药有效支撑市场价格，使其回收投注的资本与获得持续研发下一颗新药的资金来源。

仿制药厂则或耐心等待前述核心专利权到期，或找寻较不牢固（robust）的专利保护缺口，伺机挑战原开发药厂专利到期后一哄而上的分食市场。仿制药厂的行动会使市场价格崩跌，但人民却会得利于市场竞争，可以较低的价格使用药品。

然而，除原开发药厂与仿制药厂间的竞争，仿制药厂间以专利诉讼作为竞争手段也是方兴未艾，一场狼群内战才正要展开…….

从Biosimilar v. Biosimilar谈起: Coherus v. Amgen案例

如在笔者之前系列文章所述[1]，Humira®是全世界治疗「类风湿性关节炎」的处方圣药，2018年全球销售总额达199亿美金，持续较2017年成长8.15%，蝉联全球十大畅销药物宝座[2]。然而，自2017年9月，作为原开发药厂的AbbVie公司陆续与Amgen公司、Samsung Bioepis公司等8家生物相似药厂达成专利纷争的和解与授权契约，约定这些生物相似药厂经取得美国FDA或欧盟EMA取得简式生物制品许可申请（Abbreviate Biologic License Application，aBLA）许可，待其欧洲核心专利于2018年10月15日专利到期后即可于欧洲市场上市贩卖；但美国市场部分则依合约约定，分别于2023年的指定期日始可上市。且据报载，确实已有3家生物相似药厂在2018年10月将Humira®的生物相似性药品在欧洲市场上市[3]。

前述8家生物相似性药厂中，Coherus公司是截至目前最后一家与AbbVie公司达成和解的公司，根据契约，Coherus公司是最晚才得在欧洲和美国市场上市Humira®的生物相似性药品的公司，故签约条件最为不利[4]。然而，虽然落居劣势，Coherus公司以研发实力与专利布局企图扭转之，其在2019年1月24日即以于2018年12月18日获美国专利商标局（USPTO）核发的「稳定液态剂型」（stable aqueous pharmaceutical compositions）等三项专利[5]，对Amgen公司提出专利侵权告诉[6]。Coherus公司起诉理由为，Amgen公司在美国制造其开发之Humira®生物相似性药品Amgevita™已贩卖至欧洲市场，故侵害前述Coherus公司拥有的三项专利，因此请求专利侵权的损害赔偿与禁止Amgen公司再制造Amgevita™的永久禁制令。实务界认为Coherus公司此举着眼在专利诉讼占上风后，向Amgen公司提出专利授权契约，以弥补其未能将该公司自己研发的Humira®生物相似性药品上市前的劣势[7]。

Generic v. Generic专利诉讼种类分析

在美国市场已有多起学名药厂间的专利诉讼，并可依系争专利种类将专利诉讼场域类型化为三种：1.分析方法专利（analytical methods）、2.制造方法专利（manufacturing processes）和3.药物有效性成分的结构专利（structural forms of active ingredients）。由前述专利种类可知1和2皆落于专利连结下橘皮书可登载的「物质、组合物、剂型与医药用途」等专利型态之外，而3则属藉由回避设计或增加功效的后期设计，故为原开发药厂在专利布局时较未着重或学名药厂可持续研发并申请专利，以埋下专利地雷的种类。以下分别介绍各类别专利的诉讼。

(1) 分析方法专利诉讼

截至目前为止，诉讼时间最长、最受瞩目的学名药间的专利侵权诉讼非Momenta Pharmaceuticals Inc.（Momenta公司）分别在2010年和2011年起诉Teva Pharmaceutical Industries Ltd. （Teva公司）和 Amphastar Pharmaceuticals Inc.（Amphastar公司）侵害其依诺肝素（enoxaparin）学名药的分析方法专利莫属。依诺肝素为原开发药厂Sanofi-Aventis公司的重磅畅销药品之一，商品名为Lovenox。

因Momenta公司为取得依诺肝素第一上市学名药的药厂，故其诉讼目的在于摒除Teva公司和 Amphastar公司这些后进学名药厂进入市场贩卖学名药的机会。本案之所以耗时与备受瞩目系因系争药品的特殊性质衍生的药品监管与法律议题，以下分述之。

依诺肝素为一种生物衍生的低聚醣（oligosaccharides）混合物，在非美国市场的其他国家多将依诺肝素视为一种生物药品，并以「生物相似性药品」的规范架构予以监管该药物的仿制药；美国虽然将依诺肝素的仿制药品以「学名药」予以监管，但因该药品在不同批次生产的产品不一定完全相同（exactly identical），故美国食品药物管理局（FDA）就耗费不少年的时间建构比较系争学名药与参考药品（reference product，即原开发药厂药品）的临床试验标准，以确定由学名药厂制造的依诺肝素与原开发药厂药品具有生物相等性等。

是以，即使Momenta公司、Teva公司和 Amphastar公司均在2000年代即成功挑战原开发药厂Sanofi-Aventis公司在橘皮书系统登载的专利；但因Momenta公司为最早研发出前述比较两者药品是否具生物相等性之分析方法者，并成为FDA指定分析方法之一，故Momenta公司在2010年7月成为依诺肝素第一上市的学名药厂。此之后几个月，Momenta公司陆续以该分析方法取得的专利起诉Teva公司和Amphastar公司；因该分析方法无法回避，故Momenta公司在联邦地院顺利取得禁制令禁止Teva公司和 Amphastar公司即将生产的学名药。直到联邦巡回上诉法院（CAFC）在2012年8月基于美国专利法第271条(e)(1)规定实验免责之安全港条款[8]将前述联邦地院的禁制令撤销后，Teva公司和 Amphastar公司方得将各自研发的依诺肝素学名药上市贩卖，但Momenta公司已实质递延市场上有第二、三家药厂贩卖相同学名药的时间。

(2) 制造方法专利诉讼

化学药品核心的药物有效性成分制造方法专利多由原开发药厂取得，且非属橘皮书可登载的专利种类；但学名药厂仍可针对剂型的制造方法予以研发、取得专利，进而成为在增进药效、发展缓释剂型等次世代药品时，学名药厂间竞争的另一个专利战场。

2007年1月，Teva公司在纽泽西联邦地院（U.S. District Court of New Jersey）起诉其他制造与贩卖原开发药厂Pfizer公司用于治疗忧郁症的Sertraline HCL（商品名Zoloft）学名药的其他药厂。Teva公司在起诉状中宣称其他药厂因制造特定晶型（crystalline forms）的Sertraline HCL，故明显有侵犯其制造该晶型方法专利的嫌疑，但根据法院系统显示，相关案件于同年底已自行撤回告诉或遭到法院驳回[9]。

2012年4月，Apotex公司在佛罗里达联邦地院（U.S. District Court of Florida）起诉Lupin Pharmaceuticals Inc.（Lupin公司），指控其在制造与贩卖原开发药厂Pfizer公司用于治疗高血压的Quinapril（商品名Accupril，剂型为Quinapril HCL）学名药时，因其制造的Quinapril仅具有Quinapril magnesium的剂型而非其标示宣称的包含HCL、碳酸镁（magnesium carbonate）和硬脂酸镁（magnesium stearate），故其制造方法有落入Apotex公司用以制作Quinapril magnesium剂型药品之方法专利的嫌疑。本案在经证据开示（Discovery）阶段后，于2013年9月即达和解[10]。

由上述案例可知，虽然厂商各自的制造方法不公开，但若有其他厂商所制造之最终产品和依方法专利所述之步骤制造出的产物相似，即有落入该方法专利范围之虞，专利所有权人得提出诉讼，并透过美国特有的证据开示制度确认是否侵权，但实务经验亦显示此为学名药厂间的策略之一，并在证据开示阶段即可判断何方占上风并和解之。

(3) 药物结构专利诉讼

结构相同的化合物得以两种或多种结晶状态存在，称为多形体（polymorph），其包含不同的晶型（crystalline）、非晶型（amorphous）、水合物（hydrated）和溶剂化物（solvated）等，除涉及药物药效、保存性质的改进，其相关专利保护因可登载于橘皮书系统，故为原开发药厂得在专利布局上着力之处，在学名药进入市场后，亦仍为学名药厂间竞争的兵家必争之地。

如前述制造方法专利诉讼可知，有许多制造方法专利本身就是伴随特殊药物结构发明而来，但或有厂商认为，制造方法专利之侵权即使有证据开示阶段，仍较药物结构专利难举证，则若有学名药厂得克服新颖性、进步性等专利要件者，即可以更明确、具体的药物结构发明申请专利作，来为市场竞争的策略。例如2006年7月，Teva公司在纽约联邦地院（U.S. District Court of New York）起诉Apotex公司制造的原开发药厂Bristol-Myers Squibb公司，指其用于降低胆固醇的pravastatin sodium（商品名Pravachol） 学名药时，其剂型落入Teva公司拥有之「不含pravastatin内酯的结构」 （pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone），即其制造方法的专利范围[11]。虽然本案诉讼期间不长即达和解，但Teva公司一度取得临时禁制令以排除Apotex公司于美国药品市场外[12]。

小结

综合上述仿制药厂间案例，进入到生物药品时代，因其需要由生物体或细胞产出再纯化而成，故从上游的基因转殖、细胞株选择、培养，到下游纯化、制备、品管、保存，皆仰赖一个个环环相扣的方法专利。有研究指出，单一化学药品登录于橘皮书上的专利通常为个位数，然而，单一生物药品的相关制造方法专利通常超过个位数，甚至到几十个专利，此趋势更会延伸到生物相似药品间的研发与专利申请，因此欲以生物相似性药品为发展目标的台湾药厂，对同是生物相似性药品制造商之其他药厂专利申请与布局不可不慎；换个角度而言，此亦可作为台湾药厂在抢占美国市场时主动进取的策略方针。

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作者： 李秉燊 现任： 美国杜克大学法学院访问学者 学历： (台湾) 交通大学科技法律研究所博士生 (台湾) 交通大学科技法律研究所硕士生（径升博士班） (台湾) 阳明大学医事技术暨检验学系硕士 专业资格： 2018年度台湾专利师考试及格 2014年度台湾医事检验师考试及格