除了专利布局之外，营业秘密保护亦是生物药品创新保护策略的重要一环。对于AbbVie公司旗下位居全球销售排行第一名的Humira的生物药品，不仅以高密度专利保护屏障，AbbVie公司更积极对于尝试进入全球市场的药厂祭出专利诉讼与营业秘密诉讼。2020年当Alvotech宣称其向FDA提出生物相似药（Biosimilars）的上市申请，其后不久，在2021年3月19日AbbVie公司，于美国伊利诺伊州北区地方法院向Albotech提起营业秘密侵害诉讼，指控Alvotech侵害其营业秘密。本文将分析营业秘密与生物药品保护关联性、以及近期生物药品营业秘密诉讼概况。

图片来源 : shutterstock、达志影像

生物药品的制造与营业秘密保护

药品研发上市期间，需进行动物药毒理试验、临床试验等验证，以提供药品之安全、质量与疗效证据，其制造程序，将依各期试验对药品数量之需求，由小批量逐步放大。为了提高质量与产率，制造过程常会进行优化，例如：改进纯化步骤以减少不纯物、更新制造设备或程序、甚至更换细胞株等都是研发过程常见的措施。生物药品，如基因治疗产品、蛋白质药品、抗体、生物相似性药品、癌症疫苗、如何确定分子内每一部分的特性具有相当程度的一致性为评估产品质量重要关键，因此，各国卫生主管机关均将生物药品的化学制造管制部分列为重要审查考虑（相关审查规范请参阅《北美智权报》289期：我国生物药品监管与专利策略—由Humira案例谈起），生物药品的制程与管制流程概述如图1。

图1：生物药品的制程与管制流程概述

数据源: 财团法人医药品查验中心

为符合生物药品的制程管制之质量规范、降低成本、加速药品上市，诸多生物技术应用于制程改善的创新研发为药厂所重视，一般来说先进的制造技术常有下列几项特性：

1. 整合新技术方法
2. 以新的或创新的方式使用既定技术，或
3. 在没有明确的最佳实践或经验的新领域中应用生产方法。

制造技术的创新将有助于完善疫苗、医药品供应和强化医疗应变能力，以更快因应新出现的疾病威胁和其他突发公共卫生事件，例如流感疫苗或特殊生物药品之供应，可通过创建小型制造基地的分布式网络，缩短供应链，并加速生物药品制造。各国卫生主管部门也鼓励药厂研发创新的药品制程，以更快速处理紧急公共卫生事件（如COVID-19）或天灾（如飓风、地震）所造成之药品短缺。另亦可藉由新颖性制程的成本效率，加快孤儿疾病疗法与重大疾病等生物药品的开发，加快新兴疗法（细胞或基因治疗）与个人化精准医疗的应用。

先进的制造技术也应用于确保生物药品制造过程的质量，以减少可能的污染、改善储存条件让生物药品更安定，降低生物药品裂解产生不纯物的可能性。连续制造技术(Continuous Manufacturing Processes)是现代科技领域的结合，用以精进传统的药品逐步制造过程，建立实时监控和强化质量控制的单一系统，采取一致化标准制程，因此，连续制造技术为更有效率、更可靠的先进制造技术，只要原料不间断供应即可持续生产制造，视市场供应情况控制生产的产品数量以满足需求（传统批量生产与连续生产的比较如图2），而且生产和纯化制程的先进技术可以缩短处理时间，减少人工干预，并通过使用较小的生物反应器降低设施规模及所需的场域空间。美国食品药物管理局（USFDA）正讨论创新的生物药品制造技术规范，针对药厂采用连续制造的技术，整合生物药品生产的各项步骤，应如何符合药品审查的要求。

图2：批量生产与连续生产的比较

数据源：https://www.fda.gov/drugs/regulatory-science-action/impact-continuous-manufacturing-processes-viral-safety-therapeutic-proteins

连续制造对于生物药品（如治疗性抗体、疫苗）来说仍然是一个新挑战，尤其需要更多研究探讨如何确保生物药品不会受到病毒或其他污染。这些高效、统合诸多科学技术的连续系统，需要的制造空间也比传统制药厂小，未来极可能由小分子化学药开始应用，并拓展到大分子生物药品的制程。降低成本提高效率吸引药厂投入创新制造技术之研发，新颖性制程也为药厂提供新的专利布局契机，至于制造技术的创新应以专利进行保护，或以营业秘密密规划，对于制造技术的创新最有保障，实为非常值得深入探讨的议题。

生物性药品核准与BPCIA

多数生物药品与生物相似性药品的诉讼，以专利侵权诉讼为主。也因为生物药品多由为数众多的专利组合所保护，因而造成生物相似性药品进入市场的障碍，也导致生物药品价格高居不下。为加速生物相似性药品进入市场，并降低生物药品价格，美国国会于2009年通过《生物制品价格竞争和创新法》（Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA），为生物相似性药申请与审查，建置法制架构。在BPCIA的架构下，第一个取得生物药品的药商将与后来申请生物相似药品的药商，双方于生物相似药品有机会于生物相似性药品上市之前，解决专利争议[1]。

以Humira为例，该药物被核准用于多种炎症，包括类风湿性关节炎和克隆氏症。Humira活性成分阿达木单抗(Adalimumab)是一种针对人类肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha)的全人源抗体。由于每年上看美金上百亿的全球市场规模，因此，即使AbbVie已为Humira建构了史上最严密的专利保护屏蔽，在主要专利即将到期之际，成为许多生物药品制造商的突破专利保护的重要目标。在美国BPCIA架构下，生物相似性药品专利诉讼的启动，是因为生物相似性药品厂商向USFDA提交的简化生物药品许可申请（aBLA），而使第一个取得生物药品上市许可药商，基于BPCIA的规定启动了相关专利争议解决程序。Alvotech USA于2020年11月19日向USFDA提交了Adalimumab的生物相似性药品上市申请，因而启动了Alvotech和Abbvie之间的“patent dance” 程序，促使Abbvie与Alvotech交换专利与营业秘密数据[2]。

备受讨论的Humira专利资产组合由100多项专利组成，涵盖治疗、管理、配方、制造工艺和相关设备等各个方面，这些专利布局有效延长了Humira的生命周期。例如：美国发明专利US9085619B2（其专利名称为「抗TNF抗体制剂」配方），将于2028年11月28日届满[3]。和美国发明专利US8420081B2（名称为「抗体制剂及其制造方法」），本发明提供了一种包含水和蛋白的水制剂及其制备方法；本发明的水制剂可以是高蛋白制剂和/或可以具有由低水平的离子型赋形剂产生的低水平的电导率，专利约于2030年到期。又名称为「用于治疗 TNF-α相关疾病的多变量剂量方案」的美国发明专利US8961973B2，则描述了一种用于治疗 TNF-α相关疾病，包括克隆恩等疾病的多变量剂量方法，专利将在2025年到期[4]。

2021年4月27日，AbbVie根据BPCIA规定对于Alvotech提出损害赔偿诉讼，并指控Alotech提出生物相似药申请侵犯AbbVie专利[5]，于Patent dance程序中，要求被告提供生产方法、治疗方法、剂量方案以及涉及的相关配方。AbbVie依据BPCIA的规定，于最初的专利舞蹈（patent dance）程序揭露涉及Humira生物药品相关之62个专利，但最终AbbVie只对其中四个专利提起诉讼，包括美国专利号8,420,081、美国专利号8,926,975、以及美国专利号8,961,973、和美国专利号 9,085,619等四个专利。于诉状中，Alotech指出，AbbVie在伊利诺伊州北区起诉控告Alotech并不合法，因为USA Alotech与Alotech为二间公司，前者为母公司，而后者为子公司。向美国FDA递交生物相似药品上市申请的为母公司，因此AbbVie应该向Alotech总公司提告，而非向美国子公司提诉。紧接着，2021年5月11日，Alotech则向弗吉尼亚州东区地方法院提出对AbbVie的不侵权的确认诉讼[6]，。

AbbVie与Alotech间营业秘密诉讼

在Humira案例中，除了专利诉讼外，观察法院的案件，生物药品药厂对于进入市场的生物相似药品也提出营业秘密侵害之诉讼。因此，营业秘密保护策略，对于生物药品知识产权保护，也发挥重要的作用。以AbbVie与Alvotech二间公司，对于生物药品之制造所衍生的创新保护争议，除了专利争议以外，营业秘密争议亦是观察重点。2021年3月19日AbbVie在美国伊利诺伊州北区地方法院提起营业秘密侵害诉讼[7]，指控Alvotech侵害其营业秘密，后续发展值得关注。

AbbVie在上述营业秘密诉讼中，AbbVie特别指出，生物药物制造是一个复杂而敏感的过程，需要花费大量时间和大量专业知识，以对于量产程序上进行开发和微调。AbbVie 已经花费大量资源来开发Humira大量、连续的生产流程。为了保护这些生产讯息，AbbVie仅在必要的情况下与员工分享这些信息，包括训练员工如何进行商业化、大规模、高质量的制造流程。这些机密和具有商业价值讯息与 AbbVie阿达木单抗配方、生产方法相关的专利内容不同且性质不同。 Alvotech公司如其他Humira的相似性药品的制造厂商一样，想要进入美国市场。但AbbVie，指控Alvotech并为采取正当方法，而妄想利用快捷方式，透过AbbVie之前员工以窃取Humira量产之技术。

2020年11月，Alvotech公司，宣布美国FDA和欧洲药品管理局，已受理Alotech公司提出的AVT02的生物制剂许可申请。随后，2021年AbbVie指控Alotech公司侵害Humira相关专利，以及侵害营业秘密诉讼。

有关营业秘密诉讼，起因于今年三月，原告AbbVie公司于诉讼中指控被告Alvotech公司以不正当方法取得生物相似性药品的制造工法，原告认为被告对于生产工法未投入相当必要的时间和资源，因此不足以独立开发出生物药品相对应的工法。原告认为被告Alvotech公司所使用的不法手段，包括透过原告前员工取得AbbVie与Humira的量产工艺相关的机密和专有商业秘密，以便开发和制造生物药品。AbbVie指出，Rongzan Ho任职于AbbVie期间为位居高阶制造团队的负责人，于2018年2月离开公司后，受雇于Alvotech公司，其主要工作就是为Alovotech开发阿达木单抗的生物相似药，即AVT02。Rongzan Ho曾有3次尝试将商业机密转移到个人的私人电子邮件帐户，但被电子安全监控系统阻止了两次。而于第三次尝试过程中，Rongzan Ho设法欺骗IT安全系统，以解除对系统防护对于传输信息的限制。AbbVie公司表示Rongzan Ho的离职表格中，记载他将前往Alvotech公司，以学习生物反应器和其他新技术，然而实际上，Rongzan Ho却将有争议的生产数据带到Alvotech公司，以便开发AVT02的制造方法，以与AbbVie公司同时竞争全球阿达木单抗制剂（adalimumab）的市场。AbbVie更指称，2020年5月，Alvotech雇用了另外2名AbbVie员工，以取得对于阿达木单抗的制造过程的相关信息。

对于AbbVie公司一连串的指控，Alvotech公司强烈发表声明，并指出AbbVie所提出的营业秘密诉讼，是一系列延迟新兴竞争对手策略中一环，以避免为患者提供Humira高浓度药物的低成本替代方案产品。因为，AbbVie从前员工涉嫌盗窃商业秘密之日起3年多才提起诉讼，并且也没有将前员工列为被告。因此，Alvotech质疑案件背后的动机。

备注：

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