近年全球前10大畅销药物中，有9种为生物药品，且这些生物药品的核心专利预估都将于2022年前在欧盟或是美国到期，可预见有更多新的生物相似药品将进入市场，竞争亦将加剧。近年专注于研发生物相似药的相关台湾厂商包含永昕生医、台康生技、喜康生技、泰福生技、以及联合生物制药等，均具备蛋白质药品的量产能力，亦相继向美国FDA递件提出上市申请[1]，欲抢滩美国市场。然而，生物相似性药厂在生物药品的专利期间递出上市申请后，在美国法下就是「拟制」侵犯原开发药厂的专利权，面对的是更加繁复的「专利舞蹈」等诉讼制度，有鉴于美国生物药品的专利战争方兴未艾，为避免台湾产业界犹如误闯狼群的羊，了解美国对生物药品的专利诉讼制度为当务之急，若能更进一步解析美国诉讼实务的最新进展，相信能增加台厂对美国市场的布局的信心，更期待台厂能够应用对己有利的诉讼策略、主动出击，避免一直处于挨打局面。

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Deloitte预估至2020年，生物药品整体营收将达2,900亿美元，占全球药物市场27%；随着目前全球前10大畅销药物中有9种为生物药品，且这些生物药品的核心专利预估都将于2022年前在欧盟或是美国到期，可预见有更多新的生物相似药品将进入市场，竞争更将加剧[2]。

生物药品的专利目标与个数

相较于分子结构小的化学药品，生物药品是指透过基因工程等生物技术处理的活细胞培养生产后再纯化而成生物制剂，例如红血球生成因子（Erythropoietin，EPO）、单株抗体（monoclonal antibody，mAb）和治疗疫苗（therapeutic vaccine）等。相对化学药品透过化学合成即可生产，生物药品需要由生物体或细胞所产出再纯化而成，故从上游的基因转殖、细胞株选择、培养，到产品本身的复杂结构组成、轻重炼序列组合、制剂、制程，再到下游的产品保存、投入治疗的方法、适应症、结合其他药物的组合物，甚至是施打的针具设计（如EpiPen^®、Humira^® Pen）等，所牵涉之技术层面与专利种类繁多。有研究指出单一化学药品登录于橘皮书（Orange Book）上的专利通常为个位数，然而，单一生物药品的相关专利通常超过个位数，甚至到几十个专利，因此美国在生物药品上市时并未要求如化学药品一样规定有专利登录的制度。[3]

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专利舞蹈

从法规面观之，2009年的生物药品价格竞争与创新法（简称BPCIA）在生物相似性药品（biosimilar）药厂提出「简式生物制品许可申请」（Abbreviate Biologic License Application，aBLA）时，要求原开发药厂（或依法规称为Reference Product Sponsor，RPS）与生物相似性药厂双方对可能涉及专利进行一系列关于申请、制造和专利的信息交换步骤，聚焦可能涉及侵权的专利。因为BPCIA针对生物药品的药品核准前专利争端解决程序规定了详细的信息交换过程，需要双方相互揭露、提交与确认信息，并在指定涉讼专利数目后，分成两阶段的诉讼，于是在这你来我往的过程中，犹如一支由原开发药厂与生物相似性药厂所共同搭配、协调的舞蹈，故被实务界称为「专利舞蹈」（patent dance）。本文以下首先依序介绍BPCIA如何规定药厂间如何舞出此出药品专利的圆舞曲。

■ 两个循环的信息交换

首先，专利舞蹈包含两个循环，第一循环为生物相似性药厂与原开发药厂相互提交申请、制造信息和可能牵涉侵权的专利清单，第二循环则是让双方说明清单上的专利是否有无效、无法实施或未受侵权的理由，以下说明。

第一循环的交换：生物相似性药厂（或称为aBLA申请人），在向美国FDA申请上市后，FDA通知申请人受理该申请案后的20天内，必须将申请数据与制造信息，主动通知该生物药品的原开发药厂。[4]原开发药厂则在收到资料后的60天内，针对该生物相似性药的后续制造、销售、使用可能侵害之专利，向生物相似性药厂提供一份专利列表，因此列表规定于42 U.S.C.第262条(l)(3)(A)，故被实务界称为(3)(A)专利清单。[5]此外，为保护个别生物相似性药厂可能的营业秘密，原开发药厂应对生物相似性药厂所提交的申请数据与制造信息遵守保密义务。[6]

第二循环：在生物相似性药厂在收到原开发药厂回复的专利清单后60天内，对清单中每一个专利下的每一个请求项逐一提出其认为各请求项应为专利无效、无法实施或未受其侵权的声明和理由[7]。除了清单上的专利外，生物相似性药厂也可以自行、主动提供自己认为在制造、销售生物相似性药品时可能会涉及的专利清单。[8]原开发药厂则在收到生物相似性药厂针对每一个请求项所作的声明、理由或提出新的专利回复后，于60天内再对生物相似性药厂提出一份为何系争请求项并没有无效、无法实施，且构成侵权的理由说明[9]。

■ 涉讼专利数目及指定专利协商

为鼓励生物相似性药厂遵守前述制造与专利信息交换程序，BPCIA设计了一个得以让生物相似性药厂限缩、主导在专利侵权诉讼中争讼专利数量的机制，学界称之为「专利解决协商」（Patent Resolution Negotiations）。[10]此外，在2017年6月Sandoz v. Amgen案中，美国最高法院亦确认依42 U.S.C第262条(l)(9)(C)规定，若生物相似性药厂在申请aBLA时，选择不循专利舞蹈制度，即不愿提供原开发药厂其申请与制造信息，原开发药厂得立刻提起确认生物相似性药厂的专利侵权之诉[11]，此时，诉讼的发球权将回到原开发药厂手上。前述两者为鼓励生物相似性药厂遵守信息交换的诱因与推力，亦为生物相似性药厂拟定上市前应诉策略的重点考虑之一。

所谓专利解决协商程序如下。首先，在生物相似性药厂遵守两个循环的信息交换后，原开发药厂与生物相似性药厂必须秉持善意进行协商，在15天内基于双方所提出来的专利清单协商出双方认为应该进行诉讼以确认是否侵权的特定专利。[12]若双方在法定15天内无法达成协议，则由生物相似性药厂紧握主导权，由其提出愿意进行诉讼的专利数量，并促发同时交换双方「各自」认为应该进行诉讼以确认是否侵权的特定专利。亦即在生物相似性药厂提出其愿意诉讼的专利数量之后五天，两者均必需以前述数目为最高限制同时向对方提出其认为应该进行诉讼的是哪些特定专利，此过程又称为「同时交换」[13]，则后续双方进行诉讼的特定专利不会超出前述生物相似性药厂提出的数目，且双方提出的特定专利亦可能重迭。[14]

■ 两个阶段的诉讼程序

不论原开发药厂与生物相似性药厂是否达成专利解决协商，或是经由同时交换确认双方认为应该进行诉讼以确认是否侵权的特定专利，原开发药厂应在确定特定专利后的30天内提起侵权诉讼[15]，此为BPCIA所规定的第一阶段诉讼。

此外，依42 U.S.C第262条(l)(8)(A)规定，生物相似性药厂在将商品上市销售的180天之前，必须通知原开发药厂。[16]原开发药厂在收到通知后，在该生物相似性药品未上市前即可依前述(3)(A)专利清单内的特定专利向法院申请初步禁令（preliminary injunction），禁止学名药厂真的进行商业制造与销售，并提起侵权诉讼，直到法院判决专利有效性、可实施性与是否侵权[17]，此为第二阶段诉讼。

然而，若细究42 U.S.C第262条(l)(8)(B)规定，可知在第二阶段诉讼时，原开发药厂仅限于对(3)(A)专利清单内未曾第一阶段起诉的特定专利。[18]此时，该法律的规范效果提供了选择进行BPCIA专利舞蹈程序的生物相似性药厂得以直接或间接控制其在第一和第二阶段诉讼时争执的专利范围，继而拟定出对自己有利的诉讼策略。举例而言，生物相似性药厂得选择在第一阶段诉讼时提出较少欲进行诉讼的专利数目，从而增加原开发药厂只能在第二阶段主张更多专利的可能性，但增加许多缓冲时间；或者生物相似性药厂得强制原开发药厂在第一阶段即须主张其大部分或全部专利，进而缩小或取消第二次诉讼。下文归类出两种生物相似性药厂在选择与原开发药厂进行专利舞蹈的信息交换程序后，所研拟的最新操作与诉讼策略，提供给读者参考。

Trastuzumab 诉讼：决一死战吧! 其实各怀鬼胎…

Trastuzumab为治疗 HER2 过度表现等乳癌的单株抗体药物，原开发药厂为Genentech公司，其以Herceptin ^®为商品名在市场上贩卖。Genentech公司的竞争对手分别有Samsung Bioepis公司、Amgen公司和Celltrion公司，他们在研制出Trastuzumab的生物相似性药品后，即向美国FDA提出aBLA申请并选择进入BPCIA所规定的专利舞蹈程序。

Samsung Bioepis公司和Amgen公司选择在专利协商与同时交换阶段即纳入(3)(A)专利清单中很大比例的专利数量，希望尽速解决专利争议。就美国专业新闻网站所揭露的内容可得知[19]，Genentech公司就Trastuzumab所提出的(3)(A)专利清单中共有37个专利，并在「专利解决协商」时提出将第一阶段诉讼纳入其中的18个专利；然而，Samsung Bioepis公司和Amgen公司显然想要一次定江山（All in!），如Samsung Bioepis公司在「专利解决协商」失败后喊出应至少纳入21个专利，Amgen公司甚至提出将所有的37个专利都纳入。

此策略在于生物相似性药厂着眼于以较大的第一阶段诉讼，探清原开发药厂的虚实、了解其手中有多少武器，换取更多后期的确定性，甚至以Amgen公司选择来看，其可以完全避免到第二阶段的诉讼，亦藉此绕过前述生物相似性药厂在将商品上市销售的180天之前必须通知原开发药厂的42 U.S.C第262条(l)(8)(A)规定。从实务操作面来看，生物相似性药厂一次对原开发药厂叫阵如此多数的专利，专利攻防瞬间成为消耗战，除让原开发药厂在专利战场上疲于奔命，亦可藉诉讼上的证据开示程序取得有利数据，再另外循专利复审（Inter Parte Review，IPR）程序声东击西撤销特定专利。而在本案中，Genentech公司在依「同时交换」所协商出的专利清单起诉的数周后，撤回了清单上的大半专利，即放弃其争执生物相似性药厂可能侵犯这些专利权，依法Genentech公司之后也不能再以这些专利起诉对造生物相似性药厂[20]，可说是让Samsung Bioepis公司和Amgen公司掌握了有利战局。

此外，亦有如Celltrion公司着眼于对原开发药厂提起确认专利无效、无法实施或未受其侵权之诉，故选择进入专利舞蹈程序。由于42 U.S.C第262条(l)(9)(B)规定，若未进行专利舞蹈程序即不可独立提起专利无效等确认之诉，故Celltrion公司在进行上述两个循环的信息交换后，不待专利解决协商即原开发药厂还未起诉时就提起确认系争专利无效之诉[21]，让作为原开发药厂的Genentech公司措手不及。虽然在地院阶段，法院批准了Genentech公司申请驳回Celltrion公司确认之诉的动议（motion）[22]，但本案即上诉至第二审的联邦巡回上诉法院（CAFC），且Celltrion公司亦争执若依42 U.S.C第262条(l)(9)(A)规定，应有生物相似性药厂在历经信息交换步骤和提交商品上市销售通知后，可不待原开发药厂起诉即独立提起确认专利无效之诉的解释空间。[23] CAFC会如何解释此争议，值得后续相当关注。

Adalimumab诉讼：慢慢来，比较快

Adalimumab的商品名即为Humira ^®，用于治疗类风湿性关节炎等自体免疫性疾病，原开发药厂为AbbVie公司。目前已知研制Adalimumab的生物相似药厂均选择进入专利舞蹈程序，据推测是着眼Adalimumab的制造流程并不繁复，较少制程上营业秘密的顾虑，故生物相似性药厂愿意牺牲可能的营业秘密，提交前述第一循环的申请数据与制造信息给原开发药厂，以换取原开发药厂所回复的(3)(A)专利清单以厘清战场，并取得第一阶段诉讼的涉讼专利数量主导权。

以AbbVie公司与各生物相似性药厂的专利舞蹈观之，AbbVie公司在(3)(A)专利清单洋洋洒洒的对各生物相似性药厂列出61至84个专利，显然抵御力道相当充分；但有趣的是，由于生物相似性药厂握有决定第一阶段涉讼专利数量的主导权，生物相似性药厂多严格限制原开发药厂于第一阶段得以涉讼的数量，并针对较容易被挑战为无效的专利进行协商，一来是考虑部分坚实的核心专利即将在近年到期，可以推迟或避免该部分的诉讼攻防与费用，二来是按兵不发，再伺机与其他生物相似性药厂里应外合的循IPR撤销特定专利。

因此，若遇到某生物药品已在市场推行许多，制造技术多为该领域之人所熟知，但原开发药厂的专利布局亦十分坚实时，生物相似性药厂大可放弃部分制造该药品的营业秘密予原开发药厂[24]，以换取(3)(A)专利清单与限制涉讼专利数目的主导权，以计算承担风险与考虑后续通过和解而在指定时间上市的可能性。

小结：未来的专利舞蹈战场？

BPCIA下的专利舞蹈与诉讼制度，设计精细并考虑原开发药厂与生物相似性药厂间的武器平衡，所以在实务上衍生出许多值得借镜的诉讼考虑与策略拟定，本文即从生物相似性药厂的观点出发，剖析其依据自身定位与实力所研拟在进入专利舞蹈程序后，如何运用专利解决协商失败后的涉讼专利数目主控权，与原开发药厂叫阵、对垒，再伺机而动。这些都需要生物相似性药厂在投入研制药品与递交上市申请时即须仔细思量的部分，唯有精密计算可承担的风险与尽早决策，方能正确决定是否应进入专利舞蹈程序与运用涉讼专利的主控权，本文所提出的最新诉讼实务即可作为相当重要的参考案例。

然而，除是否应进入专利舞蹈程序与涉讼专利主控权的运用外，目前美国实务界继续聚焦于专利舞蹈程序中第一循环的申请、制造信息范围到底是如何?

由于BPCIA并未清楚界定所称申请、制造信息的项目与范围为何，但是否提交这些信息又是决定生物相似性药厂是否取得涉讼专利的主控权或是允许原开发药厂重新取得直接提起诉讼的重要分水岭，故非常值得关注。例如在Trastuzumab 诉讼中，Genentech公司即指控Samsung Bioepis公司仅提供「整个申请信息的一小部分」[25]；在Adalimumab诉讼中，AbbVie公司亦声称Boehringer公司没有提供「任何」关于描述制造其所产制的产品的过程[26]，但尽管这些原开发药厂指控生物相似性药厂未遵守BPCIA所规定的揭露要求，Genentech公司和AbbVie公司仍继续进行专利舞蹈而没有直接起诉，有论者认为这可能是因为还没有任何判决先例指出BPCIA所规定的揭露要求范围为何[27]，但这可能也造就生物相似性药厂于提交申请与制造信息时，可技术性保护其在制程上营业秘密的可能，这其中孰轻孰重的武器平衡，即有赖法院的进一步解释，笔者也会持续追踪。

备注：

1. 例如台湾泰福生技以Neupogen为参考药物所研制的首款生物相似药即在2018年10月向美FDA递交上市申请。参见韩婷婷，泰福首款生物相似药 向美FDA递交药证申请，经济日报，2018年10月1日，https://money.udn.com/money/story/5710/3396332
2. Rob Jacoby et al., Winning with biosimilars: Opportunities in global markets, 5 Deloitte Development LLC.,https://www2.deloitte.com/il/en/pages/life-sciences-and-healthcare/articles/gx-winning-with-biosimilars-oppties-global-mkts.html
3. Michael P. Dougherty, The New Follow-on-Biologics Law: A Section By Section Analysis of the Patent Litigation Provisions in the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009, 65 Food & Drug L.J. 231, 235-36(2010).
4. 42 U.S.C. § 262(l)(2).
5. 42 U.S.C. § 262(l)(3)(A).
6. 42 U.S.C. § 262(l)(3).
7. 42 U.S.C. § 262(l)(3)(B)(ii).
8. 42 U.S.C. § 262(l)(3)(B)(i).
9. 42 U.S.C. § 262(l)(3)(C).
10. Michael P. Dougherty, supra note 1, at 237.
11. Sandoz Inc. v. Amgen Inc., 137 S.Ct. 1664 (2017).
12. 42 U.S.C. § 262(l)(4).
13. 42 U.S.C. § 262(l)(5).
14. 如果aBLA申请人不愿意在早期诉讼中诉讼任何专利，则BPCIA包含一项规定，允许原开发药厂从其3(A)清单中主张一项专利。参见42 U.S.C. § 262(l)(5)(B)(ii)(II).
15. 42 U.S.C. § 262(l)(6)(B).
16. 42 U.S.C. § 262(l)(8)(A).
17. 42 U.S.C. § 262(l)(8)(B).
18. 此所述的第一阶段专利，是指原开发药厂不论是经过专利解决协商或同时交换后所确认并予以起诉的特定专利。参见42 U.S.C. § 262(l)(8)(B)(i),(i), ..
19. Ted Mathias et al., Patent Dance Developments: A Tale Of 2 Antibodies, Law360 (October 26, 2018), https://www.law360.com/articles/1096196/patent-dance-developments-a-tale-of-2-antibodies
20. 包含提起第二阶段的初步禁制令申请。
21. Celltrion, Inc. v. Genentech, Inc., No. 18-CV-00274-JSW, 2018 WL 2448254, at 3 (N.D. Cal. May 9, 2018).
22. Id. at 8
23. See Opp’n to Mot. to Dismiss at 5, Celltrion, Inc. v. Genentech, Inc., No. 18-CV-00274-JSW, 2018 WL 2448254, (N.D. Cal. May 9, 2018).
24. 如同文中所述，因原开发药厂负有保密义务，故也不会有再对外公开的可能。
25. Genentech Inc. v. Samsung Bioepis Co., No. 1:18-CV-01363-GMS (D. Del. Sept. 4, 2018).
26. AbbVie Inc. v. Boehringer Ingelheim Int’l GmbH, No. 1:17-CV-01065-MSG (D. Del. Aug. 2, 2017).
27. Supra note 18.

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【本文仅反映专家作者意见，不代表本报立场。】

作者： 李秉燊 现任： 美国杜克大学法学院访问学者 学历： (台湾) 交通大学科技法律研究所博士生 (台湾) 交通大学科技法律研究所硕士生（径升博士班） (台湾) 阳明大学医事技术暨检验学系硕士 专业资格： 2018年度台湾专利师考试及格 2014年度台湾医事检验师考试及格