医药是许多人日常所必须使用到的，例如：有前列腺癌的患者，都需要定时使用治疗癌症的药物，但是较少有人会想知道自己使用医药的成分为何，更不用说进一步了解其中的化学构造。然而，医药的化学构造是病症疗效的来源，也多半是专利权所层层保护的部分，而且更是医药专利侵权诉讼中常被侵害的热点之一。由此可知，医药化学构造有一定程度的重要性。

其中，前列腺癌药物的化学构造更鲜有人探讨，因此，本文藉由Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Dr. Reddy’s Laboratories, Inc. (Fed. Cir. 2019)案件[1]来探讨前列腺癌药物化学构造的显而易见性。

本案的案件背景为被告瑞迪博士 (Dr. Reddy’s Laboratories) 公司因为向FDA提出了Jevtana®的学名药许可之简易新药上市程序，原告Sanofi -Aventis药厂于是向美国纽泽西州(the District of New Jersey)的地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告瑞迪博士公司侵害了系争专利。被告瑞迪博士公司提出许多的主张，其中的一项为系争专利 ('170专利) 的申请专利范围第1项及第2项具有显而易见性，但地方法院认为系争专利的申请专利范围第1项及第2项有效，被告瑞迪博士公司不服，因此提出上诉。

图片来源 : shutterstock、达志影像

前列腺癌与其治疗药物

前列腺是男性特有的构造，位于耻骨联合 (symphysis pubis) 的后面，膀胱的下方。前列腺可细分为三个区域，中央区 (central zone)、内移形区 (transition zone) 与周边区域 (peripheral zone) (详见图1)。而前列腺癌，顾名思义就是前列腺的癌症，前列腺癌常见的型态是腺癌，最常发生于前列腺的周边区域[2]。

目前治疗前列腺癌的药物主要是以雄性激素或雄性激素的接受器 (androgen receptor) 为主，例如flutamide、bicalutamide与nilutamide等，在临床上用于前列腺癌的治疗，都是属于可以抑制雄性激素接受器的药物[3]。但是，前列腺癌有着严重的抗药性，也就是说，治疗后常见到前列腺癌再次复发，且会变得比之前更难治疗。

Paclitaxel、docetaxel与cabazitaxel属于一种紫杉醇类 (一种植物) 的相关药物 (taxane drug)，可用来治疗癌症，作用方式是以抑制癌症细胞生长周期，减少癌症细胞有丝分裂来达到治疗的效果[4]。其中，特别的是cabazitaxel可以用于治疗有抗药性的前列腺癌。

图1. 前列腺构造图

图片来源：https://www.surgery.cuhk.edu.hk/shho-urology-centre/health-benign-prostatic-hyperplasia.asp

本案系争专利与主要化学构造

本案系争专利有两件，美国专利5,847,170号以及8,927,592号（'170专利与'592专利）[5]。Sanofi -Aventis药厂是此专利的专利权人。主要的药物化学构造争议发生于'170专利，该专利之申请专利范围总共有22项，其中的第1项及第2项与本案有关，列出如下：

1. 4.alph a.-Acetoxy-2.alpha.-benzoyloxy-5.beta.,20-epoxy-1.beta.-hydroxy-7.beta.,10. beta.-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13.alpha.-yl(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylami no-2-hydroxy-3-phenylpropionate (图2).

2. A pharmaceutical composition comprising at least the product according to claim 1 in combination with one or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants and optionally one or more compatible and pharmacologically active compounds.

申请专利范围第1项是紫杉醇类药物cabazitaxel的化学构造 (图2)。申请专利范围第2项则是使用申请专利范围第1项的cabazitaxel作为医药组成。Cabazitaxel的相关产品为Jevtana®，于2010年在美国由食品药物管理局 (FDA) 核准上市。

目前市面上的紫杉醇类药物并不多，1992年时最早由FDA核准的紫杉醇类药物为paclitaxel (图3)，1996年出现第二个FDA核准的紫杉醇类药物docetaxel (图4)，接着经过近14年后才有cabazitaxel的出现。

与cabazitaxel的化学构造相似者为docetaxel，两者在图2的两个画圈处有所差异，两个画圈的位置分别是碳上的第7位置及碳上的第10位置 (后续使用C7及C10位置称呼)，cabazitaxel在C7及C10位置是以methoxy groups (-OCH₃)作为取代基，而docetaxel在C7及C10位置则是以hydroxyl groups (-OH)作为取代基。

图2. 4.alph a.-Acetoxy-2.alpha.-benzoyloxy-5.beta.,20-epoxy-1.beta.-hydroxy-7.beta.,10. beta.-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13.alpha.-yl(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylami no-2-hydroxy-3-phenylpropionate构造图

图片来源：判决书
注：cabazitaxel构造中，两个画圈处的位置分别是碳上的第7位置及碳上的第10位置，
在这两个位置是以methoxy groups (-OCH₃)作为取代基

图3. paclitaxel构造图

图片来源：维基百科

图4.docetaxel构造图

图片来源：判决书
注：docetaxel构造中，对应图2的两个画圈处是以hydroxyl groups (-OH)作为取代基

本案相关先前技术

为了挑战系争专利申请专利范围的显而易见性，使系争专利申请专利范围无效，本案的被告瑞迪博士公司 (Dr. Reddy’s Laboratories) 提出了一些先前技术，其中，具有代表性的先前技术列出于下：

● 1994年的Commerçon期刊发表中，发现了在紫杉醇类药物上许多碳上的位置较适合作进一步的修改，例如C3’、C7、C9及C10等位置。在某些条件之下，C2’位置也可能会是考虑修改的位置。

● 1994年的欧洲专利申请案0639577(Golik专利)[6]中，使用了methylthiomethoxy groups修改了紫杉醇类药物上的C7位置，发现在癌症细胞株的实验中，相较于paclitaxel与docetaxel，有不错的抗癌活性。

● 1994年的Ojima期刊发表中，发现了使用特定取代基修改C3’位置，相较于paclitaxel与docetaxel，可在癌症细胞株的实验中获得较不错的抗癌活性。

争议点

● 是否有动机修改docetaxel？
上诉时，上诉人瑞迪博士公司争议地方法院错误认定所属领域中具通常技术之人缺乏动机修改docetaxel。但上诉法院认为无法藉由上诉人所提出的先前技术中，认定所属领域中具通常技术之人会需要进一步修改docetaxel。

● 是否有动机修改docetaxel上的C7位置及C10位置？
上诉人瑞迪博士公司争议地方法院错误认定所属领域中具通常技术之人无法修改C7位置与C10位置。此部分，上诉法院说明，即便认为所属领域中具通常技术之人会进一步修改docetaxel，上诉人仍无法提出同时修改C7位置与C10位置的动机，因为先前技术中，Commerçon期刊发表提及修改C3’、C7、C9及C10等位置、Golik专利只提及修改紫杉醇类药物上的C7位置，而Ojima期刊发表只提及修改C3’位置，故所属领域中具通常技术之人没有同时修改C7位置与C10位置的动机。

● 是否以methoxy groups修改docetaxel上的C7位置及C10位置？
上诉人瑞迪博士公司争议地方法院错误认定所属领域中具通常技术之人不会采用以methoxy groups作为取代基修改docetaxel上的C7位置及C10位置。此部分，上诉法院认为上诉人未能证明methoxy groups与其他取代基具有相似效果，例如Golik专利使用了methylthiomethoxy groups修改了紫杉醇类药物上的C7位置，但上诉人未能证明methoxy groups与methylthiomethoxy groups有相似效果，故上诉法院认为所属领域中具通常技术之人不会以methoxy groups修改docetaxel上的C7位置及C10位置。

商业上的成功

上诉人瑞迪博士公司争议地方法院错误认定其所提出的其他辅助判断标准未能使系争专利系显而易见。上诉人提出系争专利当时有许多研发团队已在进行紫杉醇类药物的研发。但上诉法院认为，于当时，世界上的确有许多研究团队都以紫杉醇类药物作修改希望能得到更好的治疗效果，可是仅有原告Sanofi -Aventis药厂成功研发出cabazitaxel，是相较于docetaxel具有更好的治疗效果者，且进一步获得了FDA核准上市。上市后，cabazitaxel又获得了商业上的成功。

最终，上诉法院仍旧维持地区法院对于系争专利之申请专利范围第1项及第2项有效之决定。

小结

在本案判决中，我们可以发现到虽然docetaxel与cabazitaxel的构造十分相近，只有两处methoxy groups与hydroxyl groups的差别，但是却都不被认为可以直接藉由docetaxel来修改而完成cabazitaxel。

探讨其中的主要原因是先前技术中，并没有「同时」且「只有」修改C7位置与C10位置的文献，更不用说是不是使用methoxy groups来修改。因为缺乏修改C7位置与C10位置的文献，使得所属领域中具通常技术之人要在众多的构造位置上选择到这两个特定位置有其困难度。

且由于许多研究团队都未能研发出新的紫杉醇类药物，仅有Sanofi -Aventis药厂成功研发出cabazitaxel，且还获得了商业上的成功。故最终被上诉法院认为所属领域中具通常技术之人是不会利用docetaxel的构造来完成cabazitaxel。

备注：

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