医药是许多人日常所必须使用到的，例如：有着癫痫症的患者，每天都需要定时服用治疗癫痫症的药物，但是较少有人会想知道自己使用医药的成分为何，更不用说进一步了解其中的化学构造。然而，医药的化学构造是病症疗效的来源，也多半是专利权所层层保护的部分，而且更是医药专利侵权诉讼中常被侵害的热点之一。由此可知，医药化学构造有一定程度的重要性。

其中，功能性胺基酸药物的化学构造更鲜有人探讨，因此，本文藉由Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies. (Fed. Cir. 2019) 案件[1]来探讨功能性胺基酸药物化学构造的显而易见性。

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案件背景

本案的案件背景为被告迈兰 (Mylan) 学名药厂提起多方复审程序 (Inter Partes Review，IPR)，挑战RCT (Research Corporation Technologies) 药厂的美国再领证专利第38,551号 (RE'551专利[2]，以下称为系争专利) 的可专利性，并揭露了先前技术做为证据，然而专利审判及上诉委员会(Patent Trial and Appeal Board，PTAB)认为系争专利具非显而易见性，故系争专利有效，被告迈兰学名药厂因而向上诉法院提起上诉。

癫痫症与其治疗药物

癫痫症(epilepsy)，是指由某些疾病或病变造成脑细胞异常性、阵发性的放电，使患者产生各种症状与脑波变化。临床上呈现之症状称为「发作(seizure)」，多次的发作则称为「癫痫症」[3]。

目前癫痫症的药物主要是以离子通道阻断剂或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)类为主，前者例如lacosamide、phenytoin与carbazepine等，后者则例如gabapentin[4]。其中，lacosamide主要与钠离子通道相关，其构造为一种功能性胺基酸(functionalized amino acids)。

胺基酸与本案系争专利构造lacosamide

胺基酸为构成蛋白质的基本单元，蛋白质则是生物体中重要的活性分子。胺基酸有许多种类，大多具有共同基本构造 (图1)，即中心碳原子，中心碳原子上有一个胺基(-NH2)、一个羧基(-COOH)、一个氢原子(-H)与一个任意基团 (-R)[5]。因为任意基团的差异会使胺基酸种类不同，习惯上我们会以三字缩写或一字缩写来简化。例如：当任意基团为-CH(CH3)-CH2-CH3时，称异白胺酸 (Isoleucine，Ile，I，图2)；当任意基团为-CH2-[C6H5]时，称苯丙胺酸 (Phenylalanine，Phe，F，图3)；当任意基团为-CH2-[C6H4]-OH时，称酪胺酸 (Tyrosine，Tyr，Y，图4)[6]。

图1. 胺基酸共同基本构造图

图片来源：维基百科

图2. 异白胺酸构造图

图片来源：维基百科

图3.苯丙胺酸构造图

图片来源：维基百科

图4. 酪胺酸构造图

图片来源：维基百科

本案系争专利名称为一种抗癫痫症之镜像异构性 (enantiomeric) 胺基酸衍生物。申请专利范围总共有13项，并以申请专利范围第1项具代表性，而申请专利范围第8项则为本案的主要化学构造。申请专利范围第1项与第8项列出如下：

1. A compound in the R configuration having the formula: (图5) wherein Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted with at least one halo group; Q is lower alkoxy, and Q1 is methyl.

8. The compound according to claim 1 which is (R)-N-Benzyl 2-Acetamido-3-methoxypropionamide.

申请专利范围第8项中仅有一特定构造(R)-N-Benzyl 2-Acetamido-3-methoxypropionamide，该构造称为(R组态) lacosamide，lacosamide为一种功能性胺基酸，构造与前述的胺基酸相似，但因为被修饰(或称修改) 过，所以，与基本的胺基酸构造略有差异 (图6)。lacosamide用于治疗癫痫症，相关产品为VIMPAT®，2009年时于美国由食品药物管理局 (FDA) 核准上市。

图5. 申请专利范围第1项构造

图片来源：RE'551专利说明书

图6. lacosamide构造图

图片来源：Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies案判决书

本案相关先前技术

为了挑战系争专利申请专利范围的显而易见性，使系争专利申请专利范围无效，本案的被告迈兰学名药厂揭露了一些先前技术，其中，具有代表性的先前技术列出于下：

(1) 1991年Dr. Kohn的论文揭露一系列功能性胺基酸具有抗癫痫症活性，并发现功能性胺基酸消旋物具N-benzylamide部分与acetamido部分提供小老鼠对抗癫痫症的保护能力。Dr. Kohn以(R,S)-2-acetamido-N-benzyl-2-methylacetamide的构造作为起始来合成许多化合物，化合物中被认为最佳的是化合物3l (图7)。lacosamide与化合物3l差异一个氮(N) (见图6 lacosamide的3号位置)。

(2) 1992年Silverman专书揭露了一些取代基或化学基团拥有化学上或物理上相类似的生物特性，称为classical isosteres，并指出一些classical isosteres，例如：–CH2–、–NH–、–O–、–S–与–Se–等。

(3)1991年Dr. Kohn的专利(美国专利5,378,729号) 揭露一种功能性胺基酸具有用于治疗癫痫症的活性，申请专利范围第132项特别揭露一种使用消旋的lacosamide治疗。

图7. 化合物3l构造图

图片来源：Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies案判决书

化合物3l是否选择为先驱化合物？

上诉人迈兰学名药厂认为PTAB未先决定化合物3l是否可以做为适当的先驱化合物，而竟然直接采用化合物3l作为先驱化合物，且PTAB认为迈兰学名药厂未能证明修改化合物3l的动机，这两点是错误的。

上诉法院则认为由于迈兰学名药厂未能尽其责任证明有动机修改化合物3l，所以，PTAB不需要再决定化合物3l是否为适当的先导化合物之问题。在后续讨论可「假定」PTAB已决定以化合物3l为适当的先驱化合物。

化合物3l是否可以进一步合成lacosamide？

迈兰学名药厂主张由Dr. Kohn的论文揭露的化合物3l与Silverman专书揭露的classical isosteres，再参考Dr. Kohn的专利所揭露具有用于治疗癫痫症的活性，应该可以使所属领域中具通常技术之人有动机将化合物3l合成lacosamide。

上诉法院则认为仍然缺乏足够证据证明化合物3l有需要进一步修改的必要，也未能显示使用氮来修改能使化合物更加稳定或是更加提升活性。且有足量证据支持PTAB的决定，该些证据指出化合物3l于该部分做变更时，化合物的活性是会降低的。因此，上诉法院不同意迈兰学名药厂的主张，迈兰学名药厂未能证明所属领域中具通常技术之人有动机去修改化合物3l。

最后，上诉法院仍然维持PTAB认定系争专利有效的决定。

小结

在本案判决中，我们可以发现到虽然化合物3l与lacosamide的构造十分相似，只有一处碳原子与氮原子的差异，但是却不被认为可以直接藉由化合物3l来修改而完成lacosamide。

探讨其中的主要原因是上诉人所提出的先前技术中，并没有足够证据证明化合物3l需要进一步被修改，以及若需要修改的话会以氮原子来修改。因此，藉由先前技术，所属领域中具通常技术之人是无法由化合物3l来修改而完成lacosamide的。

备注：

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