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肾上腺素是一种激素，也是一种神经传导物质，更是一种被列入世界卫生组织基本药物标准列表的多用途药物。化学结构方面，由于肾上腺素具有手性中心，因此具有效力较强的左旋肾上腺素与效力较弱的右旋肾上腺素两种异构物 (见图1)。

不幸的是，左旋肾上腺素药物在保存期间会因为两种化学作用导致变质，一是左旋肾上腺素会因为外消旋化而转变为效力较弱的右旋肾上腺素，二是左旋肾上腺素会因氧化而转变为肾上腺酮 (adrenalone)，该物质在肾上腺素药物中被视为不纯物。

根据已知信息，上述两种化学作用会受到酸碱性影响，当pH值较小 (较酸)，外消旋化较强 (不利于左旋肾上腺素)，氧化较弱 (利于左旋肾上腺素)；当pH值较大 (较碱)，外消旋化较弱 (利于左旋肾上腺素)，氧化较强 (不利于左旋肾上腺素)。综上，因外消旋化与氧化对于左旋肾上腺素的影响效果是相反的，故而对保存肾上腺素药物存在一理想pH值 (见图2)，但美国药典[1]中对肾上腺素药物pH值仅予以宽泛的限制，pH值介于2.2到5.0即可。

2012年11月30日，Belcher制药 (略称为Belcher) 提出左旋肾上腺素注射剂的新药申请，首先提及瑞士Sintetica SA制药公司 (略称为Sintetica) 左旋肾上腺素注射剂的原始配方，该配方除了活性成分，还含有作为抗氧化防腐剂的焦亚硫酸钠、用以抵销活性下降的约10%超量肾上腺素，其pH值范围为2.2到4.0，并用氮气保护其制程以避免氧化。

Belcher制药这款新药主打无防腐剂，取而代之的是将超量肾上腺素提高至10%到15%的范围、调整pH值范围至2.8到3.3的范围，并用更严谨的氮气保护其制程，藉此来达成防腐剂的功效。

更特别之处在于其未有实际的产品，而是基于现有的参考产品以及研究而提出自己的新药申请。参考产品则是Sintetica为了美国市场而生产的左旋肾上腺素注射剂，其具有10%到15%的超量肾上腺素、pH值范围为3.1到3.3，在保存24个月后无检出肾上腺酮。该新药申请还提及进行氮气保护时，且将制程中pH值由原先的2.8到3.3 (在该新药申请中称此范围为旧范围，即送验批次之pH值) 下修为2.4到2.6 (在该新药申请中称此范围为新范围)，以加强该药物之稳定性。

2013年2月7日，审查该新药申请的美国食品药物管理局 (略称为FDA) 要求Belcher： (1) 提出新药在制程条件下与保质期间内可能发生之外消旋化的评估数据，以及 (2) 说明Belcher赖以进行稳定性验证之参考产品批次的制程是否与预计上市之新药的制程相同。2013年3月8日，Belcher回复FDA，引用了两篇期刊 (先前技术Fyllingen以及Stepensky) 说明外消旋化是左旋肾上腺素在注射剂习知的机制，并说明参考产品批次与预计上市之新药的制程差异仅在于制程中pH值，而且此一差异相当微小，不需要进行另外的稳定性验证。

可以看出，Belcher对于FDA第一个提问的回复勉强达标，对于FDA 第二个提问的回复就有点顾左右而言他了，FDA当然不会就这么算了！2013年10月4日，具体要求Belcher评估制程中pH值2.4到2.6对外消旋化的影响。对此，Belcher的法规顾问建议将pH值范围改回参考产品的2.8到3.3，以尽早取得FDA的核准。Belcher对FDA提出申请内容的修改，依上述范围变更了pH值范围，最终在2015年7月29日取得了FDA的核准。

2015年8月15日，Belcher提出了相关的专利申请[2]，名称为More Potent and Less Toxic Formulations of Epinephrine and Methods of Medical Use，其中叙述了左旋肾上腺素的转变以及由此导致之超额左旋肾上腺素和硫酸盐抗氧化剂的需求，根据系争专利之内容，以上问题的解决方案「似乎是不可能的」以及「以往未被达成过」，其概念为将制程中pH值上调超过2.2到2.6，并称此概念与传统技术抵触。更具体地，系争专利声称制程中pH值在2.8到3.3的范围时，出乎意料地降低了左旋肾上腺素的外消旋化，由原本的14%下降到了5%。Belcher认为这样的结果不仅令无硫酸盐之左旋肾上腺素药物成为可能，而且以制程中pH值在2.8到3.3，即近似pH 3.0，克服外消旋化的障碍是具有非显而易见性的。
其中代表性请求项如下 (涉讼重点以红色字体标示)：

6. An injectable liquid pharmaceutical formulation of l-epinephrine sterile solution; said liquid pharmaceutical formulation having a pH between 2.8 and 3.3; said injectable liquid pharmaceutical formulation compounded in an aqueous solution as 1.0 to 1.06 mg/mL l-epinephrine, and further including a tonicity agent; said liquid pharmaceutical formulation including no more than about 6% d-epinephrine and no more than about 0.5% adrenalone at release, and no more than about 12% d-epinephrine and no more than about 0.5% adrenalone over a shelf-life of at least 12 months.

USPTO的审查员以一份加拿大专利申请案 (以下略称为 Helenek) 做为先前技术，认为Helenek已经教示在无氧气环境下制造之无防腐剂、无抗氧化剂的肾上腺素注射剂，尤其是，其pH质范围为2.2到5.0，使得系争请求项不具备非显而易见性。对此，Belcher使出推翻数值范围具显而易见性之表面证据的标准招式，抗辩「请求项之数值范围能带来预期外的结果」，即Belcher主张其意外的发现请求项中限缩的pH值对于减弱外消旋化具有关键的效果。审查员接受了此一答辩，系争专利于2016年3月15日公告，嗣后FDA在橘皮书中将系争专利划归于Belcher的新药申请下。

Hospira制药 (略称为Hospira) 是辉瑞的一家子公司，被辉瑞收购之前，就已经是全球最大的学名注射药物生产商。Hospira在自己的左旋肾上腺素新药申请中依照法规[3]主张系争专利无效、不可执行 (unenforceable) 或其新药并未侵害系争专利。Belcher随即对Hospira提出专利侵权诉讼。

审判中的关键证人，Darren Rubin，于2010到2014年担任Belcher之顾问，2015年晋升为Belcher之首席科学主管。虽然其未有代理人资格，但在Belcher内部实为智财相关业务之主管，职掌包括产品之查验登记 (regulatory approval)、研发以及专利之撰稿、申请与诉讼。诉讼过程中，Rubin承认参与并撰写Belcher的新药申请；同时，也参与系争专利之撰写、申请以及对审查意见的答辩，证据开示过程也揭露Rubin曾在一封电子邮件中声称他会确保请求项6会在不需防腐剂与亚硫酸盐之限制的状况下获准。

更重要的是，Rubin对于多项系争专利的相关事实是知情 (熟习法律的读者看到这两个字应该会知道事情要糟) 的，包含Rubin知道送验之Sintetica肾上腺素注射药物的pH值为2.8到3.3；也知道先前技术Stepensky (除了在答复FDA时引用过，Rubin也在与法规顾问往来的信件中附带过该期刊，并引用其中的内容) 的存在，其内容揭露肾上腺素注射药物pH值为3.25到3.70；Rubin还承认早在2013年10月29日，他就取得JHP药厂 (以下略称为JHP) 之肾上腺素药物的卷标，其上记载了pH值为2.2到5.0，随后，Belcher取得JHP的药物样本，检验出pH值为2.8到3.3 (见表 1. 汇整比较)。

地方法院认同Hospira的主张，在「若不是」(but-for) 的实质重要性标准 (如果隐瞒的文献，不会影响专利之核发，则该文献就不是重大文献；但若隐瞒之文献，若专利局知道该文献即不会核发专利，则该文献就是重大文献)[4]下，Rubin对USPTO隐瞒的三项证据由于揭露了pH值的范围，因此足以动摇系争专利的可专利性。此外，Rubin的所作所为并非仅是消极地隐瞒该等信息，甚至还积极地以「系争专利之创新关键在于pH值2.8到3.3，其对于减缓外消旋化具有预期之外的效果」等理由答辩。地方法院认为基于以上事实，对Rubin之作为的唯一合理推论就是他怀有欺瞒的意图，2020年3月31日，地方法院判决系争专利不可执行，随后Belcher上诉至CAFC。

CAFC首先说明，基于不正当行为，主张专利不可执行而作为被控侵权之抗辩，抗辩方 (被告) 必须证明被隐瞒之信息的实质重要性，以及系争专利申请人欺瞒USPTO的意图。因此，对于地方法院之系争专利不可执行的判决，CAFC分别就这两方面来重新审视，以判断地方法院是否滥用裁量的权利。

在实质重要性方面，由于USPTO对于请求项解释采取的是最广合理解释原则，当请求项字义涵盖的范围越大，USPTO在审查时就越容易组合先前技术 (即证据) 来核驳请求项；而美国司法系统采取的是一般意义解释原则，该原则以专利申请历史档案为基础 (因此请求项字义涵盖的范围为申请人为回避先前技术而限缩后的请求项范围)，客观解释请求项之文义，合理界定出其范围，相较之下，不容易受先前技术攻击

再加上，进入法院审理之专利请求项范围为提出申请时请求项于申请历程中渐次限缩后的最终范围。因此，若专利请求项应用一般意义解释原则后，可以被一先前技术 (或先前技术组合) 推翻，那么其提出申请时请求项必然可应用最广合理解释原则，而被相同的先前技术推翻；反之，提出申请时请求项应用最广合理解释原则后，可以被一先前技术 (或先前技术组合) 推翻，那么专利请求项未必可应用一般意义解释原则，而被相同的先前技术推翻。

Belcher上诉时，并未争执因先前技术Helenek与JHP之药物而致系争请求项不具进步性，根据此一事实与前述脉络，CAFC肯认若USPTO知道JHP之药物就不会核发专利，即在「若不是」的标准下，Belcher隐瞒之JHP药物具有实质重要性[5]。

在欺瞒意图方面，抗辩方必须证明三件事实：系争专利申请人知道该先前技术、知道该先前技术会影响USPTO的判断 (具有实质重要性)，且决意隐瞒该先前技术，而证明的程度须达到「基于证据，意图隐瞒是唯一合理的推论」的程度。

地方法院的见解是，Rubin参与了Belcher对FDA申请的查验登记，知道其中声称pH值为2.8到3.3为旧范围，也知道其中原先的pH值范围2.4到2.6因希望尽快取得核准而又改回Sintetica之药物的pH值范围2.8到3.3 (知道该先前技术)；其后却在申请专利时改变主张，以pH值范围2.8到3.3具有预期外的效果来答辩 (知道该先前技术会影响USPTO的判断，并决意隐瞒)。地方法院认为这些行为唯一合理的解释是Rubin意图隐瞒，因此构成了欺瞒意图。

在上诉中Belcher主张，由于系争请求项中尚有其他技术特征 (主要是超量肾上腺素的具体含量)，Rubin是真心相信其隐瞒的三项证据与系争专利无关，虽然Rubin以自私的方式想要去取得专利，但这个行为本身并不构成欺瞒意图。CAFC不接受这个关于隐瞒重要先前技术的事后所为的逻辑推理，并指出地方法院这部分的认定乃基于前述之事实证据，因此并无违误。

在这个案例中，Rubin的行为若真如法院所认定，那就无需继续探讨，因为在具备证据开示程序的美国法制下，调查专利申请人是否秉持真实与善意而为之并不是一件非常困难的事，违背此一义务无疑是自毁长城。

与之相对的，若Rubin的说词为真，其真心认为手边的先前技术或产品确实与专利无关呢？此一假设的可能性诱导出一个非常关键的问题，「申请人要如何判断所知的哪些信息有必要向USPTO揭露」。

大部分的专利申请人 (或发明人) 都是长期深耕特定技术领域的企业 (或其内部人士)，而几乎所有的专利申请案都需要一定的技术积累、反复尝试，先天上很容易造成申请方游目四顾后总觉得每个先前技术都与申请案有点关联 (尤其是将请求项解构成单独的技术特征后)。诚实当然是上策，但包山包海、无限上纲的对USPTO揭露信息，不仅容易衍生不必要的费用，也可能造成审查上的延宕。

第一，申请人在说明书中自己引用的先前技术会是一个很好的起点，这种引用通常出于两个原因，一是指出先前技术之不足，二是对请求项中某些可替换之技术特征提供的选项来进行说明。前者一般属于所属领域当前技术水准的范畴，不见得与请求项有直接的关联，对USPTO揭露的必要性不高。后者的揭露必要性则需要提高到从业人员应做好随时对USPTO揭露的程度，虽然对请求项中某些技术特征来说，后者只是一个考虑替换的选项，在技术特征的层级来说应该也是所属领域当前技术水准的范畴，但请求项的本质仍然是技术特征的组合，在答辩过程中此一由修正产生之替换后的技术特征组合，或许有可能成为专利获准的关键，这种状况下引用的先前技术就有可能会被认定为具有实质重要性。

其次，目前我国申请人多采以本国案为先导，后续对多个国家 (包含美国) 申请时主张优先权的申请策略，这导致部分国家的检索报告与审查意见可能早于USPTO。此时，建议申请人将该等检索报告中标示「单独引用即足以否定发明新颖性或进步性之特别相关文献」及「结合一篇或多篇其他文献下，足以否定发明进步性之特别相关文献」的先前技术对USPTO揭露。原因在于，判定实质重要性主体并不是申请人而是USPTO (申请人自以为无关，这种理由是相当负面的)；他国官方已行文通知申请人、认定该等先前技术威胁请求项可专利性，若再不对USPTO揭露该等先前技术，岂非坐实了决意隐瞒该先前技术，进而满足了欺瞒意图的三项条件。

最后，随着审查历程的推移，请求项的区别技术特征将会浮出水面，此时，申请人若拥有与之相关的先前技术则应尽速对USPTO揭露，以免重蹈覆辙。在这个状况下，答辩的重点就不该着重于此一区别技术特征，而应该强调请求项整体之技术特征的「组合」。

药典本身与国家药品处方集合并出版，其标准具有美国法律的效力，如果药品或其成分的功效、质量、或者纯度不符合药典的标准，会被认定是掺假。
申请号：14/460,845，专利号：9,283,197。
21 U.S.C. § 355(b)(2)(A)(iv)。
http://www.naipo.com/Portals/1/web_tw/Knowledge_Center/Infringement_Case/publish-78.htm
对于先前技术Stepensky与Sintetica之药物，地方法院也做出相同的认定，CAFC于判决脚注中表示不再冗述整个事实分析。