禁反言 (estoppel)，顾名思义就是禁止反复之言，这常发生于我们曾经说出的话语及表示的承诺，有着一定的拘束力，拘束着我们往后的一言一行。禁反言隐含着衡平及诚信原则的概念，可拘束当事人使其不得为有所矛盾之行为来违反诚信。

在专利案件的申请过程也同样受到禁反言的拘束。专利案件申请过程中，为因应审查人员的审查意见，我们可能做出请求项之删除、申请专利范围之减缩、误记之订正、不明暸记载之释明等修正行为。这些修正行为有助于专利申请案件顺利通过审查，但也因为有着禁反言，而对往后我们所能主张的专利权造成了一些阻碍的效果。

以下就让我们以Spectrum Pharmaceuticals, Inc. v. Sandoz Inc. (Fed. Cir. 2015).案件[1]来了解禁反言对于叶酸救援药物专利的权利范围所造成的影响。

 
图片来源 : shutterstock、达志影像

案件背景

被告为山德士 (Sandoz) 药厂，因为向美国由食品药物管理局 (FDA) 提出了Fusilev^®的学名药许可之简易新药上市程序 (ANDA)，Spectrum药厂于是向美国内华达州的地方法院 (the District of Nevada) 提出专利侵权诉讼，主张被诉侵权人侵害了系争专利的申请专利范围，然而，地方法院经过判决后认定有禁反言的问题，被诉侵权人不侵害系争专利。Spectrum药厂不服地方法院的判决，所以提出上诉。

本案系争专利为美国专利第6,500,829号 ('829专利)[2]，此专利的专利权人是斯特拉斯克莱德大学(University of Strathclyde)，Spectrum药厂则是专属被授权人。系争专利之申请专利范围总共有14项，其中的第1项及第5项为独立项，且与本案相关，列出如下：

1. A pharmaceutical composition for therapeutic use which consists essentially of a therapeutically effective amount sufficient for the treatment of human beings for methotrexate rescue or folate deficiency, of a pharmaceutically acceptable compound which is a (6S) diastereoisomer selected from the group consisting of (6S) leucovorin (5-formyl-(6S)-tetrahydrofolic acid) and pharmaceutically acceptable salts and esters of (6S) leucovorin; wherein the compound consists of a mixture of (6S) and (6R) diastereoisomers and consists of at least 92% by weight of the (6S) diastereoisomer, the balance of said compound consisting of the (6R) diastereoisomer; in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

5. A pharmaceutical composition for therapeutic use for the treatment of human beings comprising: a pharmaceutically acceptable composition which is a (6S) diastereoisomer selected from the group consisting of (6S) leucovorin (5-formyl-(6S)-tetrahydrofolic acid) and pharmaceutically acceptable salts and esters of (6S) leucovorin, wherein the composition consists of a mixture of (6S) and (6R) diastereoisomers and consists of at least about 92% by weight of the (6S) diastereoisomer, the balance of said composition consisting of the (6R) diastereoisomer; and a pharmaceutically acceptable carrier; and said composition being of a quantity at least sufficient to provide multiple doses of said mixture of (6S) and (6R) diastereoisomers in an amount of 2000 mg per dose.

申请专利范围第1项及第5项的几个比较重要的共同特色说明如下：

叶酸（folic acid或folate，构造如图1）是人类身体中所需要的重要营养物质，当也酸缺乏时可能造成一些造血疾病，例如巨球性贫血[3]。氨甲蝶呤 (methotrexate，构造如图2）是一种叶酸类似药物 (也就是构造跟叶酸很相似的药物)，氨甲蝶呤可以阻挡人类身体中叶酸的还原步骤，可以做为抗癌症之药物，或是用于治疗类风湿性关节炎[4]。

因为使用了氨甲蝶呤来作为治疗，会阻挡人类身体中叶酸的还原步骤，进一步造成人体可利用的叶酸不足。因此，为了避免人体在治疗过程中产生的叶酸缺乏 (folate deficiency)，我们会额外给予具有活性的叶酸[5]，来平衡这种治疗上的叶酸缺乏。我们以叶酸救援 (leucovorin rescue)来称呼这种额外给予具有活性的叶酸的行为。又因为这叶酸缺乏是由氨甲蝶呤所造成，而这种给予叶酸的救援与其相关，所以申请专利范围中所使用的名词是氨甲蝶呤救援 (methotrexate rescue)。

leucovorin就是前述具有活性的叶酸，leucovorin是一种非镜像异构物 (diastereoisomers) 的混合物，混合物中有6R与6S型态，而申请专利范围中所使用的主要是6S型态的leucovorin，也就是原文中提及的”consists of at least about 92% by weight of the (6S) diastereoisomer”。leucovorin用于叶酸救援的相关产品为Fusilev^®，在FDA核准上市。

图1. 叶酸构造

图片来源：维基百科

图2. 氨甲蝶呤构造

图片来源：维基百科

系争专利申请过程中之修正

'829专利于1995年4月18日提出申请，申请过程之中，审查人员曾提出相关先前技术文献来证明该专利申请案为显而易见，而驳回该案件。专利申请权人提出了一些主张，其中最重要的主张为该先前技术文献没有公开「药物的特定使用量」，并同时修正了'829专利的申请专利范围 (第5项) 的使用量在2000 mg (原文中提及的“in an amount of 2000 mg per dose.”)。

禁反言与本案

禁反言(estoppel)，或称申请历史禁反言(prosecution history estoppel)，是指专利权人于申请过程中或维护专利的过程中所做出的修正、更正或申复，导致申请专利范围限缩，之后不得再次主张此部分的权利，若使专利权人可以再次主张其所放弃的部分，则将使申请专利范围更加不确定[6]。

在本案件中，被诉侵权人的叶酸救援产品中，使用量在175 mg至250 mg间。由于申请专利范围第1项，不符非显而易见性之要件，而被地方法院及上诉法院认定申请专利范围第1项无效。所以，认定是否侵权的主要权利范围落在申请专利范围第5项。

当事人双方对于申请专利范围第5项所称之「……and said composition being of a quantity at least sufficient to provide multiple doses of said mixture of (6S) and (6R) diastereoisomers in an amount of 2000 mg per dose.」解释为至少足量提供使用量2,000 mg的部分皆没有异议。而地方法院认为被诉侵权人的叶酸救援产品使用量是在175 mg至250 mg间，没有到达申请专利范围第5项中2,000 mg的限制，且申请过程之中，专利申请人已明白地表示此特殊的使用量具有非显而易见性。因此，地方法院认定本案适用禁反言。由于上诉时，Spectrum药厂未能提出任何较具说服力之主张，故上诉法院维持申请专利范围第5项有禁反言的适用。

结论

在本案判决中，我们可以发现专利申请权人在申请过程中，曾因为审查人员的审查意见而做出对应的修正，限缩使用量在特殊的2,000 mg，因而造成了特别的限制，产生了禁反言，使申请专利范围无法主张均等论。

但就本案而言，笔者认为即便无禁反言的适用，使用量2,000 mg的均等范围是否能涵盖如此悬殊的使用量在175 mg至250 mg间，仍不无疑问。

备注：

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