医药是许多人日常所必须使用到的，但是较少有人会想知道自己使用医药的构造为何，更不用说进一步了解其中的化学构造。但是医药的化学构造却常常是专利所层层保护的部分，更是在医药专利侵权诉讼之中时常被侵害的热点之一。所以，医药化学构造有一定程度的重要性。

医药化学构造中的前体药物鲜有人探讨，因此，本文藉由Amerigen Pharmaceuticals Limited v. UCB Pharma GmBH. (Fed. Cir. 2019)案件[1]来探讨前体药物化学构造的显而易见性。

图片来源 : shutterstock、达志影像

案件背景

爱美津 (Amerigen) 药厂向美国专利商标局的专利审理暨诉愿委员会（PTAB）提出了第三方复审程序（IPR），挑战优时比 (UCB) 药厂所拥有的美国专利第6,858,650号 ('650专利)[2]。爱美津药厂指出'650专利的申请专利范围第1至5项、第21至24项显而易见而不具可专利性，但是PTAB却认为'650专利具可专利性，爱美津药厂不服此决定，所以提出上诉。

本案之'650专利

本案中'650专利之申请专利范围总共有24项，其中的第1至5项、及第21至24项与本案有关，列出如下：

1. Compounds of general formula I (圖1.) in which R denotes C₁ -C₆ -alkyl, C₃ -C₁₀ -cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl and X- is the acid residue of a physiologically compatible inorganic or organic acid.

2. Compounds in accordance with claim 1, characterised in that X- in each case is an acid ester of hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulphuric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, palmitic acid, stearic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, DL-malic acid, L-(-)-malic acid, D-(+)-malic acid, DL-tartaric acid, L-(+) -tartaric acid, D-(-)-tartaric acid, citric acid, L-aspartic acid, L-(+)-ascorbic acid, D-(+)-glucuronic acid, 2-oxopropionic acid (pyruvic acid), furan-2-carboxylic acid (mucic acid), benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, salicyclic acid, vanillic acid, 4-hydroxycinammic acid, gallic acid, hippuric acid (N-benzoyl-glycine), aceturic acid (N-aectylglycine), phloretinic acid (3-(4-hydroxyphenyl)-propionic acid), phthalic acid, methanesulfonic acid or orotic acid.

3. Compounds in accordance with claims 1, characterised in that they have general formula 2(圖2.) in which R denotes C₁ -C₆ -alkyl, C₃ -C₁₀ -cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl and X- is the acid residue of a physiologically compatible inorganic or organic acid.

4. Compounds in accordance with claim 3, characterised in that X in each case is an acid ester of hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulphuric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, palmitic acid, stearic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, DL-malic acid, L-(-)-malic acid, D-(+)-malic acid, DL-tartaric acid, L-(+)-tartaric acid, D-(-)-tartaric acid, citric acid, L-aspartic acid, L-(+)-ascorbic acid, D-(+)-glucuronic acid, 2-oxopropionic acid (pyruvic acid), furan-2-carboxylic acid (mucic acid), benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, salicyclic acid, vanillic acid, 4-hydroxycinammic acid, gallic acid, hippuric acid (N-benzoyl-glycine), aceturic acid (N-aectylglycine), phloretinic acid (3-(4-hydroxyphenyl)-propionic acid), phthalic acid, methanesulfonic acid or orotic acid.

5. Compounds in accordance with claims 3, characterised in that they are R-(+)-2-(3-(diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl -phenylisobutyrate ester hydrogen fumarate, R-(+)-2-(3-(diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethylphenylisobutyr ate ester-hydrochloride hydrate.

由上面的申请专利范围第1至5项中，我们可以知道申请专利范围的第1项分别被第2项、第3项依附，而第3项又被第4项、第5项依附。且因为申请专利范围第1项所揭露的构造 (图1) 与第3项所揭露的构造 (图2) 中的R取代基与X-的酸类残基有多种可能，所以化学物的构造会有很多种变化。

21. A method of treating a patient suffering from urinary incontinence, which method comprises the step of administering to said patient an effective amount of a compound according to claim 1.

22. A method of treating a patient suffering from urinary incontinence, which method comprises the step of administering to said patient an effective amount of a compound according to claim 3.

23. A method of treating a patient suffering from urinary incontinence, which method comprises the step of administering to said patient an effective amount of a compound according to claim 5.

24. The method of any one of claims 21-23, wherein the urinary incontinence disorder is urge incontinence.

由上面的申请专利范围第21至24项中，皆为方法的申请专利范围，我们可以知道申请专利范围第21项会利用到第1项中的化学物构造，第22项会利用到第3项中的化学物构造，第24项会利用到第5项中的化学物构造，而第24项又会利用到第21至24项中可能的方法。所以，都会与申请专利范围第1项与第3项所揭露的构造 (图1与图2) 有关。

图1. '650专利申请专利范围第1项构造图

图片来源：'650专利说明书

图片1中的R代表碳数是1-6的alkyl取代基、C₃ -C₁₀ 的cycloalkyl取代基、被取代或未被取代的phenyl取代基，而X-则是指有机酸或无机酸的残基。

图2. '650专利申请专利范围第3项构造图

图片来源：'650专利专利说明书

图片2中的R代表碳数是1-6的alkyl取代基、C₃ -C₁₀ 的cycloalkyl取代基、被取代或未被取代的phenyl取代基，而X-则是指有机酸或无机酸的残基。

本案主要化学构造及前体药物

无论是在申请专利范围第1至5项，或是第21至24项中，都可以涵盖到本案的主要化学构造Fesoterodine (图3)。Fesoterodine是一种胆碱性拮抗剂 (antimuscarinic drug)，医疗上是一种尿失禁(urinary incontinence) 的治疗药物，相关产品为Toviaz®，2008年在美国由食品药物管理局(FDA)核准上市。

Fesoterodine (图3)被圈起来的地方有两处，圈2代表第2位置，第2位置上有着isobutyryl ester，圈5代表第5位置，其上则有hydroxymethyl基团。Fesoterodine属于一种前体药物，不同于典型的药物，前体药物是一种不活化的分子，须要在人类的身体中经过转型才会成为活性治疗型态。

图3. Fesoterodine构造图

图片来源：判决书

前体药物的使用

化学构造中有所谓的前体药物，也就是前面叙述的前体药物是一种不活化的分子，需要在人类的身体中经过转型才会成为活性治疗型态。

化学构造运用前体药物的模式是需要许多考虑的，尤其是在生体可用率（bioavailability）的问题上，一般常见为化学构造有着不良的生体可用率时，会考虑是不是可以使用前体药物的模式，例如常见的Lovastatin是一种可以降低胆固醇的药物，Lovastatin的化学构造就是使用前体药物的模式[3]。

但这不表示所有只要有着不良生体可用率的化学构造都可以使用前体药物模式来解决这个问题。例如：某个化学构造根本不能被改良为前体药物模式，或是被改良为前体药物模式反而更糟。

本案相关先前技术

为了挑战系争专利申请专利范围的显而易见性，使系争专利申请专利范围无效，本案的挑战者爱美津药厂提出了一些先前技术，有Detrol Label、Postlind期刊发表、Brynne期刊发表、Bundgaard期刊发表、Bundgaard PCT、Berge期刊发表、及Johansson国际申请案。

在Detrol Label、Postlind期刊发表与Brynne期刊发表中，讨论到了Tolterodine这个化学构造(图4)。Tolterodine可以借着经过肝脏酵素CYP2D6来变成5-HMT的构造(图4)，5-HMT被揭露具有胆碱性拮抗的活性而与Tolterodine相似，使得Tolterodine具有治疗的效果。所以，在Detrol Label、Postlind期刊发表与Brynne期刊中，都揭露了Tolterodine的构造、5-HMT的构造、以及肝脏酵素CYP2D6。

Bundgaard期刊发表与Bundgaard PCT则是讨论着前体药物设计的一些准则。Berge期刊发表、及Johansson国际申请案中公开了药物的盐类，包括fumarate盐类。

图4. Tolterodine与5-HMT构造图

图片来源：判决书

表1为前面叙述的先前技术总结。

表1. Amerigen Pharmaceuticals Limited v. UCB Pharma GmBH.案相关先前技术

整理制表：郭廷濠

是否选择5-HMT为先驱化合物？

我们来看一下Fesoterodine与5-HMT的构造差异(图5)。Fesoterodine的第2位置上有着isobutyryl ester，第5位置上有hydroxymethyl基团，5-HMT在同样的第5位置上也有hydroxymethyl基团，但是在第2位置上却是hydroxyl基团。所以，第一个问题是能否将5-HMT认为是Fesoterodine的先驱化合物呢？

这个问题已经在PTAB给出了解答，也就是经由前面叙述的先前技术以及专业人员的描述，PTAB已经将5-HMT作为Fesoterodine的先驱化合物。而且，爱美津药厂与优时比药厂对于此部分都没有争议。

图5. Fesoterodine与5-HMT构造图

制图：郭廷濠

是否改良5-HMT？

将5-HMT作为Fesoterodine的先驱化合物后，第二个问题是所属领域中具通常技术之人是否会改良5-HMT呢？

PTAB一样经由先前技术以及专业人员的描述，认为所属领域中具通常技术之人不会有改良5-HMT的动机。爱美津药厂提出上诉主要争执的就是此部分PTAB的认定。

上诉人爱美津药厂争执PTAB认定有误，因为所属领域中具通常技术之人会因为亲脂性而有改良5-HMT的动机。上诉法院认为PTAB已经由专业人员Dr. Roush的描述作出正确的认定，Dr. Roush指出5-HMT没有生体可用率的问题，也不违背前体药物设计相关的准则，且另一位专业人员Dr. Patterson也同意这个说法。所以，上诉法院认为PTAB于此部分认定没有明显的错误。

上诉法院进一步假设所属领域中具通常技术之人可能会有改良5-HMT的动机，但是上诉人爱美津药厂却不能证明所属领域中具通常技术之人会把5-HMT改良成为前体药物，因此，更不用继续讨论是不是使用isobutyryl ester来改良5-HMT变成为Fesoterodine。上诉人爱美津药厂则是争执被赋予了过重的责任来要求提出相关证明，但是上诉法院不接受这个争执。

所以，由本案可知即使5-HMT已经被当作是先驱化合物，但是所属领域中具通常技术之人是不会因为先前技术所公开的内容而有改良5-HMT的动机。

小结

在本案中，我们可以发现，虽然5-HMT已经被当作是先驱化合物，但是这不代表所属领域中具通常技术之人就一定有着改良5-HMT的动机，更不用说是使用前体药物方式来改良5-HMT。假使上诉人爱美津药厂通过了改良5-HMT动机的关卡，接着会面临到的就是如何证明使用前体药物方式来改良5-HMT，假设又通过了使用前体药物的模式改良5-HMT的关卡，还需要面对是否以isobutyryl ester来当作前体药物的模式改良5-HMT，这可以看出爱美津药厂还需要面对重重的难关。

由本案可知使用前体药物的模式，须要有足够且清楚的证明来指出改良的动机，及使用前体药物的方式来改良，更需要以特别的改良 (本案中的isobutyryl ester) 来进行的证明，而非只是如爱美津药厂所提出单纯须要亲脂性或者亲水性的变化。

因此，我们可以知道当系争专利的构造使用前体药物的方式时，挑战系争专利构造的显而易见之人，须要提出相较于一般化学结构改良更多且明确的证明。也就是说当化学构造使用前体药物的模式时，相较于一般药物，挑战者须被要求比一般化学结构改良更多的证明。

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