莫德纳或辉瑞公司所研发的mRNA疫苗或是AZ的DNA疫苗，是全球新冠肺炎防疫的重大功臣。本文将摘要mRNA疫苗开发史与分析莫德纳专利内容，以观察未来疫苗专利战双方攻防策略。

正当全世界正为新冠疫情纾缓，而调整相关防疫政策之际，莫德纳（Moderna）公司于美国时间8月26日在麻州联邦地方法院，起诉辉瑞（Pfizer）与BioNTech SE二间公司侵害Moderna所研发的 Covid-19 疫苗的相关技术。此举代表二大新冠疫苗巨头间的专利战争正式启动。

messenger RNA研发历程简介

1987年末，加州拉霍亚的索尔克生物研究所研究人员Robert Malone将messenger RNA(mRNA)与脂肪粒子混合，创造出一种分子混合物，人类细胞吸收之后，产生的蛋白质有改变细胞的生理功能。Malone于1988年依据此项研究成果，推论此类混合物有极大的药品发展潜力，随后Malone使用阳离子脂质体对培养的真核细胞和胚胎进行 mRNA 转染实验[1]，这是第一次有人使用脂肪滴粒子，调控mRNA 进入生物体的过程。

图1. Robert Malone实验室笔记本的摘录，描述了 1989 年合成用于注射到小鼠体内的 mRNA。

图片来源：Robert Malone/NatureNEWS FEATURE14 September 2021

更早在 1978 年，科学家们就使用称为脂质体的脂肪膜结构将 mRNA 转送至小鼠[2]和人类细胞[3]中，以诱导蛋白质表达。主要的实验构想是利用脂质体包装和保护mRNA，然后与细胞膜融合，将遗传物质输送到细胞中。这些技术建立在多年使用脂质体和 mRNA 的基础上，奠定了mRNA技术发展为COVID-19 疫苗的重要里程碑，据统计，单单2021年，COVID-19 的mRNA疫苗全球销售额超过 500 亿美元。

虽然mRNA发展为药品的理论看似可行，但在Malone 的实验之后，科学家们在mRNA的操作上遇到瓶颈，因为当时mRNA被认为过于不稳定和昂贵，mRNA的技术应用因此被延宕，但许多学术机构的实验室和生技医药公司，仍致力于寻找合适的脂肪和核酸配方与搭配比例。

1984 年，科学家Krieg 和Douglas Melton，以及位于麻州剑桥的哈佛大学分子生物学家 Tom Maniatis和 Michael Green 领导的研究团队，使用了一种取自病毒的 RNA合成酶，成功于实验室中生产具有生物活性的 mRNA[4]。 Krieg 将实验室制造的 mRNA注射到青蛙卵母细胞的细胞质中，证明这些合成的 RNA 可以有效地作为mRNA在细胞中发挥作用，此项技术的建立，让后续的科学家们可以从任何 cDNA中产生大量的 mRNA 和蛋白质[5]。Melton 和 Krieg 都表示，他们主要将合成 mRNA 视为研究基因功能和活性的研究工具。

1987 年，在 Melton 发现 mRNA 既可用于活化和阻断蛋白质产生后，他帮助成立了一家名为Oligogen的公司（后来更名为 Gilead Sciences），以探索使用合成 RNA 来阻断蛋白质生成的方法，原定的目标是为了基因的表达，希望应用于治疗疾病。

2000 年，Tübingen大学的 Ingmar Hoerr给小鼠注射 mRNA，产生能引发免疫反应的蛋白质[6]。2005 年，宾夕法尼亚大学KatalinKarikó和DrewWeissman证明含有pseudouridine可以稳定mRNA，并减少uridine引起的免疫[7]。

2014 年，Pieter Cullis创立脂质公司Acuitas及其同事开发了四脂奈米粒子(LNP)，包括聚乙二醇化脂质和可电离脂质能够与负面相关联的带电荷的mRNA[8]。2016年，Moderna开始了第一个LNP加mRNA应用于流感疫苗的临床试验[9]。

图2.mRNA 疫苗的关键研发时程。

数据源：Nature Biotechnology40, 1001–1005 (2022).

诉讼背景与相关专利

美国时间8月26日，多家媒体报导Moderna控告Pfizer与BioNTech公司[9]。Moderna在起诉状[10]表示，在2010年至2016年期间陆续取得mRNA 技术的专利。这些技术使得Moderna所研发的Spikevax疫苗能成功开发。而Pfizer与BioNTech公司未经许可复制Spikevax技术。诉状更进一步指出，虽然Pfizer与BioNTech原计划有四种不同的候选疫苗进入临床测试，其中也包括使用未经修饰的mRNA来设计疫苗，以避开Moderna所有的专利。然而，Pfizer和BioNTech最终放弃这些候选疫苗，而选用修饰mRNA技术来开发疫苗，此举复制了Moderna的专利技术。

Moderna声称Spikevax®疫苗[11]的成功，系根基于COVID-19出现之前所开发的技术。为保护其在Spikevax®研究和开发方面的投资，Moderna申请发明专利加以保护。诉状中，Moderna控告Pfizer和BioNTech使用三个Moderna专利来开发mRNA疫苗，包括美国专利号10,898,574（574专利）、10,702,600（600专利）和10,933,127（127专利）。这三个专利涉及一个mRNA平台技术与mRNA spike protein结构与制备。

A. Moderna的mRNA平台技术

mRNA是一种分子，通常由四种不同的核苷组成：腺苷(adenosine)、鸟苷(quanosine)、胞苷(cytidine)和尿苷(uridine)。mRNA分子中的核苷序列提供了细胞用来创造特定蛋白质的指令。自然状态下的mRNA极端不稳定，因此Moderna在开发mRNA药物所面临的第一个挑战，就是当施用mRNA药物到人体，会导致人体自身的免疫系统攻击mRNA分子。这种免疫反应使mRNA进入人体后，于产生预期医疗效果之前就被破坏。因此，Moderna公司投入相当之人力与物力，对mRNA分子潜在化学修饰进行研究，希望mRNA进入体内可被掩护，而能产生预期医疗效果。

之后，Moderna科学家取得了突破性的发现，他们用1-甲基假尿苷(1-methylpseudouridine)取代mRNA分子中的尿苷，结果这种经修饰的mRNA，可使蛋白质的产量惊人提高，且相较过去研究的化学修饰的mRNA的产量增加了数倍，同时对mRNA本身的免疫反应也明显减少。Moderna进一步发现，将化学修饰的mRNA包装在一个脂质纳米颗粒配方中，可以有效地将mRNA传递给细胞。这成为Moderna公司mRNA平台的基础。

Moderna的574号专利描述这项研究的成果，并于574号专利请求项涵盖这项发明，该技术利用mRNA编码多肽。574号专利请求项包括提供生产相关多肽和药物组合物的方法，其专利名称是 "Delivery and formulation of engineer nucleic acid"。Moderna在诉状指出，Pfizer和BioNTech最初虽然考虑以没有化学修饰的来进行替代疫苗设计，但随着Moderna疫苗开发进展，他们最终选择仍使用有化学修饰的mRNA疫苗。Moderna指控Pfizer选择使用取代的uridine，正好与多年前由Moderna公司首创的(1-methylpseudouridine)非常相似。

B. 冠状病毒(coronavirus)疫苗

Moderna在诉状提到，早在COVID-19首次出现之前，Moderna在开发冠状病毒疫苗方面取得了重大突破。冠状病毒是一类被包裹在蛋白质外壳中的病毒，其表面被一种棘状(spike)蛋白覆盖。冠状病毒的spike蛋白使病毒能够附着在宿主细胞上并感染。MERS在2010年代中期首次出现时，Moderna公司充分研究、设计和测试了MERS的疫苗。Moderna率先发现，在脂质奈米粒子配方中使用编码全长冠状病毒spike protein的mRNA，对产生冠状病毒的中和性抗体非常有效。Moderna公司的研究表明，其冠状病毒疫苗产生的中和性抗体可以防止感染，并证实针对spike protein的疫苗设计是成功的，且可以应用于其他冠状病毒。Moderna的600和127专利描述该研究的结果，专利请求项范围涵盖此一技术。

当COVID-19首次出现时，Moderna在冠状病毒疫苗先前的研究使Moderna在创纪录的时间内设计出了SARS-CoV-2的疫苗。Moderna使用600号和127号专利技术，设计冠状病毒疫苗，通过使用编码SARS-CoV-2 full length spike protein的mRNA在脂质纳米颗粒形式中开发出COVID-19的mRNA疫苗。Pfizer和BioNTech在其他尝试后，选择与Moderna相同方式，即使用编码SARS-CoV-2 full length spike protein的mRNA，其与Moderna的Spikevax®疫苗中使用的设计完全相同。

600专利名称是 “BetacornavirusmRNA vaccine”，发明人是Moderna公司的科学家Giuseppe Ciaramella和Sunny Himansu。600专利的优先权案是2015年10月提交的临时专利申请案，2016年10月21日提交的PCT申请。600专利于2020年7月7日核发，并转让给Moderna。600专利请求项第1项记载：包含mRNA之组合物，该mRNA包含开放读码框编码BetacornavirusS蛋白或S蛋白次单位，且该mRNA包覆在脂质奈米粒子中。600专利为物的专利。

127专利的名称是 "BetacornavirusmRNA vaccine"，发明人为Moderna的科学家Giuseppe Ciaramella和Sunny Himansu。127专利的优先权案系2015年10月提交的临时专利申请和2016年10月21日提交的PCT申请，于2021年3月2日核发。127专利为方法专利，请求项第1项记载：一种给予mRNA的方法，该mRNA包含开放读码框编码Betacornavirus S蛋白或S蛋白次单位，且该mRNA包覆在脂质奈米粒子中，并揭露有效产生免疫反应的量。

诉讼后续观察

疫苗供给与普及，促使全球新冠肺炎疫情的趋缓，然而随之而来的是疫苗相关专利诉讼。Moderna声明中表示，除了美国之外，也在德国提起专利诉讼。Moderna提告的新闻发布后，多位学者也发表相关意见，有学者认为如果Moderna胜诉，权利金将占销售额的个位数百分比，而华尔街分析师预计这场争端将持续数年，犹他大学法学院教授Jorge Contreras则表示，Moderna在2020年公开承诺于Covid 19疫情期间不执行专利仍有效力[12]，将为被告提供最好的抗辩。

已有多件mRNA Covid-19 疫苗相关专利诉讼证系属于法院，而本件诉讼将涉及mRNA疫苗技术平台的权利归属，无疑是最引人注目的。

备注：

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