药品剂量方案专利之有效性屡被挑战其有效性。今年6月，诺华公司（Novartis）最畅销的产品之一：Gilenya，其剂量专利因说明书不符合要件，而被美国联邦上诉巡回法院（CAFC）宣告无效。本文将简介Gilenya开发历程、并讨论法院对于Gilenya剂量专利有效性之相关意见，以了解剂量专利之合理性与申请之限制。

图片来源 : shutterstock、达志影像

多发性硬化症

「多发性硬化症」(Multiple Sclerosis, MS) 为一种脑部或脊髓的中枢神经系统慢性疾病。其临床表征主要视所影响的病变部位及神经组织而定，其病程可被视为两种临床现象「复发（relapses）」和「进展（progression）」之间的交替发生，此疾病的进展被定义为：症状和体征在至少 6 -12个月内持续恶化，常见的临床表征有肌肉协调能力受影响、视力减弱等不可逆转的病症，当病变部位发生于大脑，会有类似中风症状、半身不遂或口齿不清；如果是大脑前额叶发生病变，可能发生类似忧郁症状；视神经受到影响时，则影响视力；如为脊髓处病变，将导致肢体行动酸麻无力，多发性硬化症之症状因人及病变部位而异，最严重将会瘫痪甚至死亡[1]。

大约在 150 年前，临床医师就知道MS是一种播散性斑块样硬化症，并会随着时间演进，造成中枢神经系统多个区域的疾病相关变化，包括白质、灰质、脑干、脊髓和视神经。随着近代免疫组织化学染色和 MRI 等现代技术的发展，使临床医师对MS更为了解，此类疾病如何随着时间的推移，而发生临床表征变化的相关研究也愈来愈多。

MS患者多于20-30岁之间发病，且女性患者发病的比例较高，发病时间比男性提早约5年。欧洲（包括俄罗斯），加拿大南部，美国北部，新西兰，澳洲和东南亚为高发生率的地区。现阶段临床上限于以干扰素、类固醇之类的药品减轻急性发作时的严重程度、缩短发作的期间、减少发作的频率、并减缓肢体失能。目前尚无可彻底根治之药品或其他治疗方式，只能采取病情控制及减轻疾病伴随症状。急性的发作期可以使用皮质类固醇来治疗；而控制与治疗可Interferon beta-1a或Interferon beta-1b及COPAXONE，假使病人对此这些药品反应不佳，可静脉注射使用Tysabri以减少复发的次数及复发时严重程度。但是前述药品都为注射剂型，使用上较为不便。

2010 年9 月美国食品药物管理局（USFDA）批准第一个口服药物Gilenya，用于减少复发型的MS患者复发和延迟病情，降低症状的频率和严重程度，也提供临床治疗的方便性。Gilenya（fingolimod）是从植物所提炼出来的免疫成分，属于新治疗机转，以口服方式投药，藉由调节『鞘氨酸1- 磷酸盐受体（sphingosine 1-phosphate，S1P receptor）』来治疗复发型多发性硬化症。其机转为阻断淋巴球自淋巴结中渗出的能力，造成淋巴球之重新分布，以减少致病性淋巴球细胞渗透至中枢神经系统所引起之神经发炎及神经组织损伤，我国核准的适应症为：成人与10岁及以上儿童病人之复发型多发性硬化症（前一年有一次复发或前两年有两次复发者）。

2018年11月USFDA发布停用Gilenya可能发生罕见但导致永久性残疾之多发性硬化症恶化（比开始用药前或用药期间更严重）之安全性信息，并在药品仿单新增警语以反映前述风险。

Gilenya药品之市场与专利争议

Gilenya用以治疗多发性硬化症，是Novartis最畅销药品之一，2021 年收入为 28 亿美元。Gilenya有二个专利保护，包括药品组合物与药品剂量专利。其中药品组物之专利号为8,324,283（283专利），剂量专利号为9,187,405（405号专利）。2017年在Novartis AG v. Torrent Pharms案中，CAFC确认PTAB的决定，以专利不符合非显而易见性之标准，认为283专利无效[2]。

Gilenya的活性成分是fingolimod，但405号专利并不涉及fingolimod活性成分本身。该专利系以提供一种用于治疗多发性硬化症的给药方案。专利数据显示由于主张2006年申请案之优先权，405号专利要到2027年才届满，因此，在诉讼过程中如果能够克服专利有效性之挑战，那么在2027年之前，都可以排除学名药进入市场。

405专利自2015年取得后，饱受挑战。以下摘要405号专利在相关行政与民事诉讼程序，所涉及专利争议与法院之意见：

1. 专利复审决定

2018年许多学名药商向美国专利上诉委员会（PTAB）提交专利复审（IPR）申请，分别对405号专利的有效性提出了质疑。其后这些申请案被PTAB合并为一个案件[3]，并于2018年7月，发布最终书面决定，支持405号专利的有效性[4]。

405号专利是关于每天服用0.5毫克fingolimod来治疗MS。在IPR的程序讨论多个先前技术，其中一项文献，Kovarik教导使用0.5毫克的S1P受体拮抗剂来治疗自身免疫性疾病，其中也包括多发性硬化症[5]。而fingolimod正是一种S1P受体拮抗剂。推测为克服非显而易见之条件，于是Novartis在权利要求书中增加了另一项限制，要求在没有加载负荷剂量的情况下给予每日0.5毫克的fingolimod剂量而Kovarik公司规定只有在提供负荷剂量之后，才可以使用fingolimod。由于这一区别，405号专利在审查期间被审查员核可，而在IPR程序中，也认定Kovarik仅提供0.5毫克的fingolimod负荷剂量之使用，虽可使用于自体免疫疾病，但并未针对治疗MS提供指引[6]。

另外在IPR程序中，举发人提出Kappos 2010的引证案，该引证案揭露一项临床研究，MS患者每天服用0.5毫克的fingolimod，且没有加载剂量--换言之，Kappos 2010似乎直接预见405号专利请求项。对此，Novartis在IPR程序中[7]，并没有对Kappos 2010揭露405号专利技术提出异议，然而，Novartis争执，Kappos 2010并不是450号专利的先前技术，因为405号专利的优先权日期可以追溯到2006年所提交的英国申请案，而Kappos 2010直到2010年才发表，因此此一引证案，并无使405号专利丧失新颖性。

在IPR程序中，举发人虽然针对405号专利权利要求中的负面限制的条件--即fingolimod在没有加载剂量的情况下给药—2014年提交的修正案才第一次出现在405号专利申请中。而2006年提交的405号专利的原始优先权专利申请案内，并未有相关文字叙述是否构成说明书揭露不足，但此一问题非IPR审理之目标，因此并未审酌。

2.半年内迥然不同之CAFC决定

当Gilenya 过了资料专属保护期间之后，许多学名药厂递出ANDA上市许可之申请，而Novartis控告这些学名药厂商侵害405号专利。许多厂商陆续与Novartis和解，但HEC Pharm并未和解，更主张其专利无效[8]。一审法院判定专利有效，而CAFC第一次在2022年1月判决认定专利有效，第二次再审在2022年6月认定专利无效[9]。6月CAFC的判决，将使原先的禁制令失效，因而迫使Novartis要求暂停禁制令失效之请求，并于2022年9月针对6月的决定向联邦最高法院提出上诉。2022年9月22联邦最高法院同意Novartis之请求，认为停止禁制令将造成Novartis无可弥补之损害，而暂停禁制令之失效。

CAFC再审争议的焦点，在于2006年提交的405号专利的原始优先权专利申请案内说明书未记载fingolimod在没有加载剂量的情况下给药的负面限制，是否符合说明书之揭露要件。Novartis提出专家证词左证[10]，证明阅读405号专利的技术人员会理解该专利教导了fingolimod是在没有加载负荷剂量的情况下治疗MS。专家证词提出的理由包括：多发性硬化症是一种慢性病，因此，可推测不需要负荷剂量。

剂量专利合理性

以新的活性成分来治疗疾病，由于缺乏新活性成分之特性和药物动力学方面信息，因此需要进一步研究以取得相关信息。掌握药物动力学的不同参数，例如：药物吸收、药物分布、药物代谢和药物排泄的数据，可以协助改变或订定剂量方案。这些调整后的剂量方案，将有助于提高药物的疗效，并减少其毒性和副作用，使药物有效，并适用于更多的人群。因此，理论上，对于剂量研究确有其必要。

新药物的研发需要漫长的时间，与高额研究费用，因此需要对于药物的新活性成分提供专利制度保护、以及数据专属权，以鼓励药厂投入新药的研发。然而对于药品的剂量创新之保护，相较于活性成分则存在争议，赞成者认为为了提高对于药品剂量方案创新之诱因，对于因对于剂量提供专利甚至数据专属权保护，反对者则认为药品剂量保护，将使药品专利保护期继续延长，而导致药价的上升。二种意见各有依据，如何在保护剂量方案之创新，同时不过度保护，有待各国法院与行政机关建立更细致剂量专利保护之标准。

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