医药是许多人日常所必须使用到的，像是高血压的患者，每日都需要定时服用治疗药物，但是很少会有人想知道自己使用医药的成分为何，更不用说进一步了解其中的化学构造。然而，医药的化学构造是病症疗效的来源，也多半是专利权所层层保护的部分，而且更是医药专利侵权诉讼中常被侵害的热点之一。由此可知，医药化学构造有一定程度的重要性。

其中，高血压药物的化学构造更鲜有人探讨，因此，本文藉由高血压药物化学构造的显而易见性案件：Daiichi Sankyo Co., Ltd. v. Matrix Laboratories, Ltd.( Fed. Cir. 2010)[1]，来探讨高血压药物化学构造的显而易见性。

图片来源 : shutterstock、达志影像

案件背景

本案被告Mylan学名药厂因为向食品药物管理局 (FDA) 提出了Benicar®、Benicar HCT®或Azor®的学名药许可之简易新药上市程序 (ANDA) ，原告Daiichi Sankyo药厂于是向美国纽泽西州 (the District of New Jersey) 的地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告Mylan学名药厂侵害了系争专利的申请专利范围，Mylan学名药厂则主张原告Daiichi Sankyo药厂的专利药物构造为显而易见，地方法院经过判决后认定系争专利药物构造不因显而易见而无效。被告Mylan学名药厂不服地方法院的判决，所以提出上诉。

高血压与相关治疗药物

血压，是血液在血管内流动时，对血管壁所产生的压力。血压有收缩压及舒张压之分，收缩压是指心脏收缩时，血液对血管壁所产生的压力，而舒张压则是心脏舒张时，血液对血管壁所产生的压力。收缩压的正常值为小于120毫米汞柱 (mmHg) 及舒张压的正常值则为小于80毫米汞柱。

高血压，则是指血压不正常的持续处于过高的状态，依其数值细分为高血压前期 (收缩压120至129毫米汞柱或舒张压小于80毫米汞柱)、第一期高血压 (收缩压130至139毫米汞柱或舒张压80至89毫米汞柱)及第二期高血压 (收缩压大于等于140毫米汞柱或舒张压大于等于90毫米汞柱)[2]。

长期的高血压可进一步造成其他的心血管疾病，因此有治疗的必要。在高血压的治疗药物中，有一类药物被称为血管张力素受体竞争性拮抗剂（angiotensin receptor blocker），其藉由拮抗血管张力素受体来达到降低血压的功效[3]，例如：Losartan (其化学构造如图1) 即为一血管张力素受体竞争性拮抗剂。

图1. Losartan的构造图

图片来源：判决书

本案系争专利与主要化学构造

本案系争为美国专利第5,616,599号 ('599专利)[4]，系争专利之申请专利范围总共有42项，其中的第13项与本案有关，又申请专利范围第13项依附于第1项，第1项的部分文字说明于后，此处仅列出第13项如下：

13. The compound of claim 1 , selected from the group consisting of (5 – methyl – 2 – oxo - 1,3 – dioxolen – 4 - yl) methyl 4 - (1 – hydroxyl - 1 - methylethyl) - 2 – propyl – 1 - { 4 - [ 2 - (tetrazol – 5 - yl) phenyl]phenyl } methylimidazole – 5 - carboxylate and pharmaceutically acceptable salts thereof (图3).

申请专利范围第1项中的构造如图2，此构造为前述血管张力素受体竞争性拮抗剂的主要骨干，构造上有R1至R7，表示此部分是可以任意修改的 (例如：申请专利范围第1项指出R1可以是2 to 5 carbon atoms的alkyl group，或是3 to 5 carbon atoms 的alkenyl group)，因此，从R1至R7会有许多种不同的化合物构造。

申请专利范围第13项则是依附于第1项，由本来许多种不同的化合物构造中，选取出本案主要化学构造，构造如图3。此构造为血管张力素受体竞争性拮抗剂Olmesartan，其商品为Benicar®、Benicar HCT®或Azor®，在美国由食品药物管理局核准上市。

图2. 申请专利范围第1项的构造图

图片来源：专利说明书

图3. 申请专利范围第13项的构造图 (即Olmesartan)

图片来源：判决书

本案相关先前技术

为了挑战系争专利申请专利范围的显而易见性，使系争专利申请专利范围无效，本案的被告Mylan学名药厂提出与本案Olmesartan极为相似的三个化合物构造，分别为Losartan、Example 118及Example 6。

● Losartan的构造如图1，Losartan的构造与本案Olmesartan构造上的差异之处在于最上方的右侧处，Losartan于数字4处有一个Cl (氯原子) 取代基团，于数字5处有一个hydroxymethyl (-CH2OH) 取代基团。

● Example 118的构造如图4，Example 118的构造与本案Olmesartan构造上的差异之处在于最上方的右侧处，Example 118于数字4处有一个hydroxymethyl取代基团，于数字5处有一个氯原子取代基团。

● Example 6的构造如图5，Example 6构造与本案Olmesartan构造上的差异之处在于最上方的右侧处方框内的圈圈处，Example 6于圈圈处为一个H (氢原子) ，而Olmesartan于圈圈处则为一个OH。

图4. Example 118

图片来源：判决书

图5. Example 6

图片来源：判决书

药物先驱化合物分析

先驱化合物分析 (lead compound analysis) 是用于认定系争化学构造是否可以由先前技术所揭露的化学构造修改而来的方法，其为一种两步骤认定 (two-part inquiry)。

● 第一步骤为所属领域中具通常技术之人是否会从先前技术公开的构造中选择化学构造来当作先驱化合物。

● 第二步骤为先前技术是否足以使得所属领域中具通常技术之人有理由或动机改良先驱化合物来完成系争专利化学构造。

藉由先驱化合物分析的使用，得以让法院对于药物化学构造是否显而易见的相关专利侵权案件认定更加客观公允。先驱化合物分析的相关议题可参考第317期《药物先驱化合物分析浅述》 。

是否选择Losartan为先驱化合物？

上诉人Mylan学名药厂主张Losartan可以被选择为Olmesartan之先驱化合物。上诉法院并不认同上诉人Mylan学名药厂的主张，因为先前技术中揭露了当时除了Losartan外，仍有许多的血管张力素受体竞争性拮抗剂可被选择，例如L-158,809、DuP 532、Eisai化合物与Valsartan等，而且Losartan在这些被揭露的化学构造中并不出色。故所属领域中具通常技术之人不会选择Losartan为先驱化合物。

是否进一步修饰Losartan来完成Olmesartan？

上诉人Mylan学名药厂主张可藉由Losartan为先驱化合物，进一步被修改为Olmesartan。上诉法院指出，因为所属领域中具通常技术之人不会选择Losartan为先驱化合物，故不会再进一步修改Losartan来完成Olmesartan。上诉法院亦指出，纵使假设Losartan能被所属领域中具通常技术之人选择为先驱化合物继续研发，但于先前技术当时，数字4的位置上偏好使用亲油性的 (lipophilic) 取代基团，而不是如Olmesartan于同一位置上的亲水性 (hydrophilicity) 取代基团，所属领域中具通常技术之人是不会以亲水性取代基团来修改的。故所属领域中具通常技术之人不会修饰Losartan来完成Olmesartan的构造。

亲水性取代基团的修改动机是否能来自于Example 118？

上诉人Mylan学名药厂主张Example 118符合数字4的位置上使用亲水性取代基团的条件，因此，可做为Losartan进一步修改完成Olmesartan的动机。上诉法院不认同上诉人Mylan学名药厂的主张，因为先前技术中揭露了众多具有亲油性取代基团的血管张力素受体竞争性拮抗剂，其效力皆较Example 118来的好，故所属领域中具通常技术之人不会从Example 118获得使用亲水性取代基团的修改的动机。

是否选择Example 6为先驱化合物？

上诉人Mylan学名药厂主张Example 6可以被选择为Olmesartan之先驱化合物。上诉法院一样不认同上诉人Mylan学名药厂的主张，理由同前述，因为先前技术中揭露当时仍有许多较佳的血管张力素受体竞争性拮抗剂可被选择，例如L-158,809、DuP 532、Eisai化合物与Valsartan等。故所属领域中具通常技术之人一样不会选择Example 6为先驱化合物。

小结

在本案判决中，我们可以清楚看到上诉人Mylan学名药厂所提出的三个化合物Losartan、Example 118及Example 6与Olmesartan的构造有许多相似处，而法院为了认定Olmesartan是否可以由这些化合物修改而来，采用了先驱化合物分析。虽然这三个化合物与Olmesartan的构造间有许多相似处，不过，最终法院仍认为所属领域中具通常技术之人不会选择Losartan及Example 6作为先驱化合物继续后续的研发。

此外，即便选择了Losartan，也不会进一步利用亲水性取代基团修改为Olmesartan。虽然，Mylan学名药厂主张利用亲水性取代基团修改的动机可来自于Example 118，但因为先前技术当时众多具有亲油性取代基团的血管张力素受体竞争性拮抗剂表现较佳，因此，也无法由Example 118获得修改的动机。

备注：

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