医药是许多人日常所必须使用到的，像是高血压的患者，每日都需要定时服用治疗药物。各种不同的高血压治疗药物成分所搭配的盐类都不太相同，因为盐类的使用须与该药物本身的化学特性间作相互考虑，而药物成分应搭配何种盐类使用，亦会是专利权所保护者，故在医药专利侵权诉讼中有其重要性。

因此，本文藉由Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc. (Fed. Cir. 2007)[1] ，来探讨高血压治疗药物成分的盐类选择是否显而易见。

案件背景

本案被告奥贝泰克 (Apotex Inc. ) 学名药厂因为向美国食品药物管理局 (FDA) 提出了高血压治疗药物Norvasc® (成分为氨氯地平苯磺酸盐，amlodipine besylate) 的学名药许可之简易新药上市程序 (ANDA) 。原告辉瑞 (Pfizer, Inc.) 药厂于是向美国伊利诺伊北区 (the Northern District of Illinois) 联邦地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告奥贝泰克学名药厂侵害了系争专利的申请专利范围第1项至第3项，奥贝泰克学名药厂则主张原告辉瑞药厂的系争专利申请专利范围因先占、显而易见、无法实施等原因而无效，地方法院经过判决后认定系争专利申请专利范围有效，且被告奥贝泰克学名药厂侵权。被告奥贝泰克学名药厂不服地方法院的判决，所以提出上诉。

高血压与相关治疗药物

血压，是血液在血管内流动时，对血管壁所产生的压力。血压有收缩压及舒张压之分，收缩压是指心脏收缩时，血液对血管壁所产生的压力，而舒张压则是心脏舒张时，血液对血管壁所产生的压力。收缩压的正常值为小于120毫米汞柱 (mmHg) 及舒张压的正常值则为小于80毫米汞柱。

高血压，则是指血压不正常的持续处于过高的状态，依其数值细分为高血压前期 (收缩压120至129毫米汞柱或舒张压小于80毫米汞柱)、第一期高血压 (收缩压130至139毫米汞柱或舒张压80至89毫米汞柱)及第二期高血压 (收缩压大于等于140毫米汞柱或舒张压大于等于90毫米汞柱)[2]。

长期的高血压可进一步造成其他的心血管疾病，因此有治疗的必要。在高血压的治疗药物中，有一类药物被称为钙离子通道阻断剂（calcium channel blockers），其藉由抑制L型的钙离子通道来达到降低血压的功效[3]，例如：氨氯地平苯磺酸盐，即为一种知名的钙离子通道阻断剂。

本案系争专利

本案系争为美国专利第4,879,303号 ('303专利)[4]，系争专利之申请专利范围总共有11项，其中的第1项至第3项与本案有关，故列出并说明如下：

1. The besylate salt of amlodipine.

申请专利范围第1项中明确表示氨氯地平系苯磺酸盐的形式。氨氯地平的化学构造为2–[ (2 – aminoethoxy ) methyl ]–4–(2– chlorophenyl )–3– ethoxycarbonyl –5– methoxycarbonyl –6– methyl –1,4– dihydropyridine，属于一种二氢吡啶类构造 (1,4– dihydropyridine，图1)，为了提升此类二氢吡啶类构造药物的生体可用率 (bioavailability)，时常会将其制程盐类的形式。盐类的选择有很多种，申请专利范围第1项仅限定将其制成苯磺酸盐的形式。

2. A pharmaceutical composition comprising an antihypertensive, anti-ischaemic or angina - alleviating effective amount of the besylate salt of amlodipine as claimed in claim 1 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

申请专利范围第2项是一种药物组成，该组成中利用了足够使用量的 (第1项) 氨氯地平苯磺酸盐来治疗高血压、缺血性心脏疾病、心绞痛。

3. A tablet formulation comprising an anti-hypertensive, antiischaemic or angina - alleviating effective amount of the besylate salt of amlodipine as claimed in claim 1 in admixture with excipients.

申请专利范围第3项是一种药锭 (tablet) 组成，该组成中同样利用了足够使用量的 (第1项) 氨氯地平苯磺酸盐来治疗高血压、缺血性心脏疾病、心绞痛。由系争专利之申请专利范围第1项至第3项中可以知道主要核心在于申请专利范围第1项的氨氯地平苯磺酸盐。而氨氯地平苯磺酸盐的商品为Norvasc®，于1992年在美国由美国食品药物管理局核准上市。

图1. 二氢吡啶类构造 (1,4– dihydropyridine)

图片来源：维基百科

本案相关先前技术

为了支持系争专利申请专利范围第1项至第3项已因为先占、显而易见、无法实施等原因而无效的主张，本案的被告奥贝泰克学名药厂提出了一些先前技术如下：

• 美国专利第4,572,909号 ('909专利)[5]：'909专利与二氢吡啶类构造药物氨氯地平相关，并进一步揭露了氨氯地平可使用的盐类形式，包括盐酸盐 (hydrochloride) 、氢溴酸盐 (hydrobromide) 、硫酸盐 (sulphate) 、磷酸盐 (phosphate) 、醋酸盐 (acetate) 、马来酸盐 (maleate) 、延胡索酸 (fumarate) 、乳酸盐 (lactate) 、 酒石酸盐 (tartrate) 、 柠檬酸盐 (citrate) 、葡萄糖酸盐 (gluconate) ，其中较佳的是马来酸盐。
• 美国专利第3,816,612号 ('612专利)[6]：'612专利揭露了药物可使用的苯磺酸盐形式，其中，更提及了苯磺酸盐较'909专利的马来酸盐佳。
• 美国专利第4,032,637号 ('637专利)[7]：'637专利提供了药物组成的实施例，其中，以苯磺酸盐的形式为较佳的实施例。
• Berge论文发表：Berge论文发表中提及了药物使用苯磺酸盐类的形式的频率约为每400种药物中会有1种 (即约0.25 %)。Berge论文发表中亦揭露了约53种盐类形式，其中有40种盐类形式的使用频率小于1 %，有23种盐类形式的使用频率大约或小于0.25 %。

系争专利是否因为'909专利的揭露而先占

地方法院认为'909专利揭露了一大群氨氯地平可使用的药物盐类形式，但未具体指出苯磺酸盐类的形式，因此不构成氨氯地平苯磺酸盐的先占。上诉法院亦认为'909专利中未直接揭露氨氯地平苯磺酸盐，因而不构成先占。上诉法院并指出真正的问题在于是否能合理期待该发明所属技术领域中具有通常知识者完成氨氯地平苯磺酸盐 (即真正的问题在于氨氯地平苯磺酸盐是否显而易见) 。

系争专利是否因为先前技术而显而易见

地方法院认为由Berge论文发表中得知药物使用苯磺酸盐类的形式比率不高，因此，'909专利与Berge论文发表的组合无法引导该发明所属技术领域中具有通常知识者在氨氯地平使用苯磺酸盐的形式，故系争专利不因此显而易见。

上诉法院认为地方法院的认定有误，其指出「建议 (suggestion)、教示 (teaching) 或动机 (motivation) 结合现有先前技术来完成系争专利之发明，并非指找到明确 (explicitly) 教示该组合的先前技术，而是可由任何的来源得知，包括通常知识、整体先前技术，或欲解决之问题本身等。」，本案应整体考虑。'909专利中虽未揭露氨氯地平苯磺酸盐，但是需考虑氨氯地平马来酸盐仍存有一些化学上的问题，因为氨氯地平马来酸盐会发生麦可加成反应 (Michael addition reaction) ，而使合成产物降解，该发明所属技术领域中具有通常知识者因此有动机进一步寻求避免麦可加成反应的盐类形式，例如采用苯磺酸盐的形式，故该发明所属技术领域中具有通常知识者有动机结合'909专利与Berge论文发表来完成系争专利之氨氯地平苯磺酸盐。

被上诉人辉瑞药厂以可作为氨氯地平的盐类为不受限制的 (unlimited) 作为抗辩，但上诉法院不接受，因为当时可使用的盐类并非不受限制，且Berge论文发表中的53种盐类形式并非皆被该发明所属技术领域中具有通常知识者所考虑。上诉法院进一步指出Berge论文发表中的53种盐类形式中，以苯磺酸盐的形式具有一些水溶性及化学上的优势而会被考虑使用，再藉由'612专利及'637专利教示使用苯磺酸盐等，可以使该发明所属技术领域中具有通常知识者有动机由Berge论文发表中挑选出苯磺酸盐来完成系争专利之氨氯地平苯磺酸盐。接着，进一步考虑能期待该发明所属技术领域中具有通常知识者完成系争专利后，上诉法院认为系争专利因显而易见而无效，并撤销地方法院的判决。

系争专利是否有无法实施的问题

被告奥贝泰克学名药厂指出原告辉瑞药厂于审查时对于系争专利的实施有不实陈述的情形，但地方法院并不接受。由于上诉法院已认定系争专利因显而易见而无效，故其不再论究系争专利是否无法实施。

小结

我们知道虽然药物可使用的盐类形式有多种可能，但是在某些情况下会被限缩为仅能使用特定的盐类，例如在本案判决中，先前技术虽然揭露氨氯地平可使用的盐类形式有多种，且亦有先前技术指出较佳的盐类形式为马来酸盐，但由于氨氯地平马来酸盐仍存在着化学安定性上的问题需被克服，因此，较能解决此问题的苯磺酸盐被认为是该发明所属技术领域中具有通常知识者可能采用的选择，而使系争专利被认定显而易见而无效。

备注：

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