北美智权股份有限公司

以往当请求项中限制条件之数值范围与先前技术所揭露数值范围有部分重迭 (例如，请求项中某步骤记载为在约10℃至约20℃下进行，而先前技术揭露相同/类似步骤在约18℃至约25℃下进行 (在约18℃至约20℃的范围发生部分重迭)，不论是在USPTO或是法院判决，都认为此状况足以构成该请求项不具进步性 (显而易见) 的表面证据。

此时，举证责任转移到申请人／专利权人身上，其必须指出该请求项之数值范围的特出之处，在过往的美国专利实务中，从业人员已经归纳出三种推翻此一表面证据的抗辩方式：(1) 指出请求项之数值范围能带来新颖或预期外的结果 (最常见的抗辩方式)；(2) 指出该先前技术中具有对请求项之数值范围的反向教示；(3) 指出该先前技术之数值范围并非「影响结果的 (result-effective)」参数，那么申请人／专利权人就没有修饰该先前技术之数值范围以完成请求项之数值范围的动机，亦即请求项之数值范围具有进步性。

上开不具进步性之推定的建立以及推翻此推定抗辩方式，在2018年的E.I. DuPont De Nemours & Company v. Synvina与2020年的GENENTECH, INC. v. HOSPIRA , INC.两案中均重新被法院判决强调，几乎称得上是一套理论流程了。然而，实务之所以得其名就是因为实际上的事件往往比理论复杂得多。

想必读者们对Moderna (莫德纳) 这个名字相当熟悉，较为人所不知的是这家公司的核心技术并不是疫苗开发，而是人工修饰之RNA的各种医疗应用 (Moderna是结合modified与RNA所创建的名称)，疫苗只是其中一种应用方式；ARBUTUS则是一家市值约2亿美元的加拿大小型生物制药公司，ARBUTUS专攻小分子药物 (例如化合物、小干扰RNA等) 透过脂质体 (liposome) 的靶向给药技术，近年其主力方向则是B型肝炎的RNAi (RNA干扰) 药物。

从图1即可了解莫德纳的COVID-19疫苗应该就是采用了脂质体技术。据业界小道消息，本次诉讼之系争专利，ARBUTUS拥有的美国专利第8,058,069号 (’069号专利)，本是由ARBUTUS授权给一家叫做Genevant的生技公司，再转授权给莫德纳。若小道消息属实，再对照莫德纳COVID-19疫苗尊爵不凡的身价，莫德纳对ARBUTUS这轮攻势 (见图2及3) 背后的理由就昭然若揭了。

’069号专利的名称是一种稳定的核酸脂质粒子 (stable nucleic acid-lipid particles，SNALP)，其技术功效是可以增加所包裹之核酸的活性并在循环系统中稳定存在。在PTAB与上诉法院阶段双方均聚焦于’069号专利唯一的独立项，其记载之内容如下：

(b) a cationic lipid comprising from 50 mol % to 65 mol % of the total lipid present in the particle;

(c) a non-cationic lipid comprising a mix-ture of a phospholipid and cholesterol or a derivative thereof,
wherein the phospholipid comprises from 4 mol % to 10 mol % of the total lipid present in the particle and the cholesterol or derivative thereof comprises from 30 mol % to 40 mol % of the total lipid pre-sent in the particle; and

(d) a conjugated lipid that inhibits aggregation of particles comprising from 0.5 mol % to 2 mol % of the total lipid pre-sent in the particle.

莫德纳的论述主要基于PCT公开案WO 2005/007196 (’196案) 与美国专利公开案2006/0134189 (’189案)，这两个先前技术都揭露了核酸的部分，因此历审争点主要在揭露的各类脂质，此外，根据inter partes reivew裁决的内容，先前技术都揭露了non-cationic lipid可以包含phospholipid与cholesterol、以及cholesterol的含量 (如图4)，但请注意，先前技术都没有揭露phospholipid的含量。各类脂质的数值范围汇整如表1。

莫德纳假设在此先前技术揭露内容的前提下，可认为已揭露cationic lipid数值为60%、cholesterol数值范围为20% ~ 40%、conjugated lipid数值范围为0.5% ~ 25%。那么，取cationic lipid数值为60% (先前技术中的最大值)、cholesterol数值为20% (莫德纳假设中的最小值)、conjugated lipid数值为0.5% (莫德纳假设中的最小值)，再用100%扣除上开各脂质：

100%(总量) - 60%(cationic lipid) - 20%(cholesterol) - 0.5%(conjugated lipid) = 19.5%(phospholipid)

那么就可以推导出19.5%的phospholipid，以此为phospholipid的最大值，就可以得出下表中先前技术可揭露的各类脂质的数值范围。

莫德纳主张，根据过往的判决，在这样的状况 (数值范围部分重迭) 下，先前技术已构成系争请求项不具进步性的表面证据，导致举证责任转移到专利权人身上，若专利权人无法提出令PTAB信服的抗辩，就应该撤销’069号专利。然而，PTAB并不买单，PTAB指出在维持功效的前提下，各类脂质的比例具有高度相互相关性，可谓牵一发而动全身，莫德纳却没有说明为何选定cholesterol数值为20%、conjugated lipid数值为0.5%来推导出19.5%的phospholipid[1]，简言之，PTAB认为莫德纳没有说明本领域中具有一般知识者修饰先前技术以完成系争请求项的动机[2]；并且，在先前技术中虽有提及phospholipid，但也只不过将其列为一个选项，phospholipid并非不可或缺，更有甚者，先前技术中并未记载与请求项phospholipid数值范围重迭的数值范围，易言之，PTAB不认为推论出来的phospholipid数值范围与系争请求项phospholipid数值范围重迭构成不具进步性的表面证据。随后，莫德纳上诉至CAFC。

CAFC认为本案争点有二，一是先前技术对系争专利中之数值范围重迭不足以构成不具进步性的推定，PTAB的此一裁决是否有误；二是莫德纳是否说明了修饰先前技术以完成系争请求项的动机，此一争点连带涉及phospholipid含量是否为影响结果的参数。

CAFC重申当请求项中限制条件之数值范围与先前技术所揭露数值范围有部分重迭，足以构成该请求项不具进步性的推定。但是！先前技术并没有直接揭露phospholipid的数值范围 (见图4)。

PTAB的裁决并无不妥，CAFC只有将「数值范围有部分重迭，足以构成该请求项不具进步性的推定」应用于先前技术中数值范围被明示的状况 (见图5)。

CAFC认为在建立不具进步性的推定之前，更重要的是，莫德纳要能证明本领域中具有一般知识者会从先前技术获得phospholipid数值范围 (其与系争专利数值范围重迭) 的教示或建议。在莫德纳的理论中，先将总量设定在100%，然后按照自己的期望减去其他成分而得到19.5%的最大量phospholipid，并直观的将最小量设为0% (请注意这是个错误的、过度简化的理论)。然而，真要按照莫德纳的理论，得到phospholipid的最大量与最小量应该分别为77.5%与不合理的-25%[3]。但事实上，脂质体的各成分因交互作用的关系，本来就难以单纯地用数学去计算出有效的含量，易言之，莫德纳的理论下phospholipid数值其实是将技术事实过度简化后的产物。那么，本领域中具有一般知识者即便参酌先前技术，也不会使用莫德纳的理论，过度简化地去计算出phospholipid的含量 (不论是0% ~ 19.5%或是-25% ~ 77.5%)。结论是，本领域中具有一般知识者无法从先前技术中获得关于phospholipid数值范围的教示或建议，自然也不会有修饰先前技术数值范围的动机，那么莫德纳当然也就无法建立系争请求项不具进步性的推定了。如此一来，一口气解决了本案的两个争点。

随后，莫德纳并未根据数值范围重迭的论点，而是根据In re Aller一案的见解「请求项的概括条件已揭露于先前技术，那么透过常规实验找出最佳或可行数值范围是不具备进步性的」与In re Antoine一案的见解「被优化的参数必然是被本领域中具有一般知识者认为是影响结果的参数」(莫德纳意在phospholipid数值范围)，仍主张已经提供足够的证据建立系争请求项不具进步性的推定。然而CAFC指出，在较新进的Applied Materials一案中已经澄清过在复数影响结果之参数的状况下，「以无法预期或预期外方式发生交互作用之多个参数的证据，能够令这样的组合具有进步性」。

莫德纳认为根据先前技术中的实施例 (2:30与2:40配方)，虽然其中的cationic lipid的含量略低于系争请求项的50% ~ 65%且cholesterol的含量略高于系争请求项的30% ~ 40%，但已提供了优化各脂质的起始数值。CAFC则指出，如果接受莫德纳的这个论点，那么就不只phospholipid含量是影响结果之参数了，而是每个脂质含量都是影响结果之参数。那么，需要厘清的问题就变成莫德纳是否可以透过常规实验达到系争请求项中该等影响结果之参数。但莫德纳却无法证明这点，因此CAFC维持PTAB的裁决，系争专利仍为有效。

透过这个案例我们可以发现两个实务上的认定方式或是趋势。

首先，「请求项中限制条件之数值范围与先前技术所揭露数值范围有部分重迭，构成该请求项不具进步性的表面证据」这个推定目前仅适用先前技术明确 (expressly) 揭露数值范围，若是透过其他方式而获得的隐含地 (implicitly) 揭露数值范围，则相当地不受CAFC的青睐 (CAFC只说以往没有过以隐含地揭露的数值范围推定请求项不具进步性)。

再者，上开推定相当地难以适用于请求项中已经以多个数值范围作为限缩条件的状况，因为撰稿者之所以以多个数值范围作为限缩条件往往是因为该等数值范围间具有强烈的依存关系 (也就是前述的交互作用)，彼此间牵一发而动全身。换言之，请求项中的多个数值范围往往是透过试误的方式来确认其功效，其中的数值范围或多或寡的原因难以解释，造就了「以无法预期或预期外方式发生交互作用」的特性。在攻防中，攻方很难证明由先前技术所揭露之该等数值范围基于怎样的动机而被修饰成请求项中的多个数值范围，因此，也很难主张／推定系争请求项不具进步性。

莫德纳有说明将cationic lipid锁定在60%的动机，一般相信此成分的多寡关乎脂质体与细胞的融合效率。
莫德纳主张其提出的假设是常规性的优化行为。
在本案判决脚注中记载为-40%，-40% phospholipid = [100% total]–[60% cationic]–[55% cholesterol]–[25% conjugated]，似乎是因为误植。当计算phospholipid最小量的时候，CAFC采用了其他脂值的最大量来进行计算，却对于cholesterol并未采用判决内容中所记载的最大量40%，而使用了55%。此处笔者采用40%进行相同方式的计算而得到-25%。