医药是许多人日常所必须使用到的，但是较少有人会想知道自己使用医药的构造为何，更不用说进一步了解其中的化学构造。然而，医药的化学构造通常是专利所层层保护的部分，而且是医药专利侵权诉讼中常被侵害的热点之一。由此可见医药化学构造有一定程度的重要性。

其中，医药化学构造中的光学异构物更鲜有人探讨，因此，本文藉由UCB, Inc. v. Accord Healthcare, Inc. (Fed. Cir. 2018)案件[1]来探讨光学异构物化学构造的显而易见性。

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本案系争专利

本案系争专利为美国再领证专利第38,551号(RE'551专利)[2]，此专利的专利权人是优时比 (UCB)药厂。系争专利之申请专利范围总共有13项，其中的第9项、第10项及第13项与本案有关，列出如下：

9. The compound according to claim 8 which contains at least 90% (w/w) R stereoisomer.

10. A therapeutic composition comprising an anticonvulsant effective amount of a compound according to any one of claims 1-9 and a pharmaceutical carrier therefor.

13. The method according to claim 12 wherein the mammal is a human.

然而，主要的化学构造是在第8项，现一并列出如下：

8. The compound according to claim 1 which is (R)-N-Benzyl 2-Acetamido-3-methoxypropionamide.

图1. (R)-N-Benzyl 2-Acetamido-3-methoxypropionamide构造图

图片来源：专利说明书

图1中的Ph代表苯环取代基，而*符号则是指这个化合物的化学构造中有立体异构的位置。

事实上，第9项、第10项及第13项是依附在第8项的，也就是说第9项、第10项及第13项隐含了第8项的主要化学构造。

第8项的主要化学构造是(R)-N-Benzyl 2-Acetamido-3-methoxypropionamide，本案中称为 (R组态) lacosamide，分类上是一种功能性胺基酸 (functionalized amino acids)，相关产品为VIMPAT®，医疗上是一种癫痫症的治疗药物，2009年在美国由食品药物管理局(FDA)核准上市。

本案先前技术

为了挑战系争专利的显而易见性，使系争专利无效，本案的被诉侵权人Accord Healthcare提出了一些先前技术，其中，包含有Dr. Kohn一系列的研发过程：

1985年Dr. Kohn发现了具有癫痫症治疗活性的化合物AAB，AAB被概念验证为使用功能性胺基酸来治疗癫痫症。

图2. 功能性胺基酸构造图

图片来源：判决书

图2中的R、R1、R3位置代表这三个位置可以作许多的化学修饰。

1987年Dr. Kohn期刊发表公开了癫痫症治疗活性的化合物AAB，期刊内使用许多种的修饰方式来改良化合物AAB的活性，例如以芳香族类修饰R3位置、以未被取代的苯甲基修饰R位置、未被取代的甲烷基修饰R1位置。

1988年Dr. Kohn公开了化合物AAB、化合物APB与前两者的镜面异构物(enantiomers)，化合物APB其实就是化合物AAB以苯基修饰R3位置，在镜面异构物中的R组态比S组态还要强10倍以上。

1990年Dr. Kohn在研究中确认了化合物AAB、化合物APB对于癫痫症治疗的活性主要是来自于镜面异构物中的R组态。

1991年Dr. Kohn评估了一种外消旋体，化合物3l，化合物3l具有甲氧胺基在R3位置，且表现有优越的癫痫症治疗活性，但是化合物3l有着不安定的问题，做成药物时会有所考虑。

在Dr. Kohn的期刊发表中还公开了1987年他指导的学生Philippe LeGall所完成的15种新的功能性胺基酸，其中的一种是化合物107e，化学构造与 (R组态) lacosamide相同，不同的地方是化合物107e是消旋体的lacosamide，也就是化合物107e中含有相等量的R组态与S组态的lacosamide。Philippe LeGall公开了15种化合物的癫痫治疗活性，其中的化合物107e几乎没有什么治疗效力。

1991年Dr. Kohn申请的美国专利5,378,729号 ('729专利)，'729专利是RE'551专利中所引用的参考数据，'729专利说明书公开了功能性胺基酸拥有「中枢神经系统(CNS)活性，可以被用来治疗癫痫症或其他的CNS疾病」。'729专利中的功能性胺基酸所拥有共同构造如下：

图3. '729专利中的功能性胺基酸构造图

图片来源：判决书

图3中的R、R1、R2、R3位置代表这三个位置可以作许多的化学修饰，n则是代表可以以相同构造作倍数延伸。'729专利说明书中的表格1也公开了化合物107e。

现将前面叙述的先前技术总结于表1。

表1.本案相关先前技术

制表：郭廷濠

被诉侵权经过

被诉侵权人Accord Healthcare因为向FDA提出了VIMPAT®的学名药许可之简易新药上市程序，UCB于是向美国特拉华州 (Delaware) 的地方法院提出专利侵权诉讼，主张被诉侵权人Accord Healthcare侵害了系争专利的申请专利范围第9项、第10项及第13项，被诉侵权人UCB提出许多的主张，其中的一项为系争专利的申请专利范围具有显而易见性。因被诉侵权人Accord Healthcare不服地方法院认为系争专利的申请专利范围有效的判决，所以提出上诉。

是否选择为先驱化合物

Accord Healthcare争执先前技术Philippe LeGall 1987已经公开了消旋体的lacosamide，所以申请专利范围第9项是显而易见的。再来是仅以Philippe LeGall 1987、或是与'729专利、Dr. Kohn 1991相组合，也可以使申请专利范围第9项显而易见。而且地方法院错误地认为所属领域中具通常技术之人不会选择Philippe LeGall 1987、或是Dr. Kohn 1991中的功能性胺基酸来当作先驱化合物。

上诉法院援引了Otsuka案件[3] 「In cases involving the patentability of a new chemical compound, prima facie obviousness under the third Graham factor generally turns on the structural similarities and differences between the claimed compound and the prior art compounds.」 并表示我们藉由先驱化合物的分析来证明新的化学构造是可以由先前技术之化学构造而来的初步证明。上诉法院说明了先驱化合物的分析包含有两个步骤的调查 (two-part inquiry)，首先，是否会从先前技术公开的构造中选择化学构造来当作先驱化合物「the court determines whether a chemist of ordinary skill would have selected the asserted prior art compounds as lead compounds, or starting points, for further development efforts.」 ，接着是，是否先前技术足以使得所属领域中具通常技术之人有理由或动机改良先驱化合物来完成系争专利化学构造「the court determines whether the prior art would have supplied one of ordinary skill in the art with a reason or motivation to modify a lead compound to make the claimed compound with a reasonable expectation of success.」。

Accord Healthcare争执本案件是不需要使用先驱化合物分析的，并援引Aventis案件[4]「Aventis案件中的先前技术已经公开了消旋体混合物，使得系争专利中的5S组态ramipril具显而易见性。」说明本案的情况与所援引的案件相同来支持自己的论点。上诉法院解释：「我们是凭借着证据的组合来确认系争专利结构与先前技术结构之间的相似性，当先前技术已经赋予了理由或动机来合成系争专利之结构，就足够有显而易见的初步证明。」[5]上诉法院更详尽的解释：「当系争专利构造是从混合物中经由纯化而获得时，若是先前技术提供了所属领域中具通常技术之人理由使他相信可以得到他所想要的特性时，此时纯化的化合物已经被初步证明显而易见了。」[6]

上诉法院表示本案中，地方法院认为所属领域中具通常技术之人不会选择化合物107e来做为先驱化合物，这个部分是没有无明显错误的，因为Philippe LeGall 1987中公开的内容 (化合物107e几乎没有什么治疗效力)是无法使得所属领域中具通常技术之人从许多的化合物中挑出化合物107e来当作先驱化合物的，专业人员Dr. Roush也表示Philippe LeGall 1987的公开，不会让所属领域中具通常技术之人有动机来继续发展化合物107e。上诉法院也认为所属领域中具通常技术之人不会选择Dr. Kohn 1991中公开的化合物3l来当作先驱化合物，因为公开的内容说明中提到化合物3l有着不安定的问题，做成药物时会有所考虑，Dr. Roush也表示当时对于这种化合物不太有兴趣。

因此，从判决内容可知所属领域中具通常技术之人是不会选择先前技术所公开的化合物107e与化合物3l来当作先驱化合物。

光学异构化合物

化学构造中有所谓的异构物，指的是具有相同的分子式，但构成的原子排列却有所不同，这样的情况会造成不一样的特性。异构物又可以分为结构异构物与立体异构物两种，而立体异构物可以依化合物的构造差异再细分为几何异构物、光学异构物和构象异构物。

光学异构物也就是镜面异构物、或称为对映异构物，所谓的镜面异构物是指如同照镜子一般的异构物，如图4，左边为S组态，右边为R组态。若还是难以理解，则左右手掌就是绝佳的例子，左右手掌都有手掌与五根手指头，所以构造上一样，他们可以吻合再一起(双手合十)，但是大家很清楚的知道左右手掌是完全不同的，左右手掌就宛如照镜一般。

图4. 镜面异构物构造图

图片来源：其他判决书

本案中的lacosamide就是一个镜面异构物，具有R组态与S组态，而由系争专利的申请专利范围第8项可以知道为R组态。而本案的先前技术则是公开了相等数量的R组态与S组态lacosamide，则称为消旋体lacosamide (也就是化合物107e)。

小结

在本案判决中，我们可以发现，虽然先前技术已经公开了化合物107e，而化合物107e与lacosamide在构造上完全一样，只有在组态不太一样，但这样的不一样却造成了R组态的lacosamide不会直接被认为是显而易见的，而是还需要经过一系列是否可以化合物107e作为先驱化合物的分析来确认lacosamide的显而易见性。

因此，我们可以知道当系争专利之申请专利范围中有单纯的R组态或是单纯的S组态镜面异构物构造存在时，先前技术虽然公开了消旋体镜面异构物构造，但这种公开不必然造成系争专利之单纯的R组态或是单纯的S组态镜面异构物构造显而易见。

延伸阅读：台湾专利审查基准

台湾的专利审查基准第13章是有关医药相关之发明，其中在专利要件的章节有讨论到对映异构物：「申请专利之发明为一种已知化合物之对映异构物（enantiomer），引证文件已公开该化合物之外消旋混合物（racemic mixture），虽未具体公开至该发明所属技术领域中具有通常知识者能制造各种光学异构物之程度，惟因具有不对称碳原子之化合物一般应存在光学异构物，系该发明所属技术领域之通常知识，且对映异构物通常具有显著的生物活性亦为可预期者，因此，该发明所属技术领域中具有通常知识者通常会尝试使用一般分离或解析异构物之方法，从外消旋物混合物中分离出对映异构物，原则上，该对映异构物不具进步性。除非申请人可证明利用申请时的通常知识无法轻易制得该对映异构物或是请求之对映异构物具有无法预期之功效。」

备注：

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