要证明一专利请求项欠缺进步性，并非收集揭露了该请求项之全部特征的多个先前技术，然后表达「该发明之整体对于该发明所属技术领域中具有通常知识者系显而易知」那么简单。在美国专利实务下，还需要论证具修饰／结合先前技术的动机 (motivation to modify/combine the prior art) 与有对成功的合理期待 (reasonable expectation of success)，才能断言请求项不具进步性。然而，在这两个要件中却存有一个不那么确定的字眼，「合理」，这就需要专利从业人员透过实际案例来体会此一抽象的概念。

图片来源 : shutterstock、达志影像

技术背景

细胞色素P450 3A (Cytochrome P450, family 3, subfamily A，CYP3A) 是一类人体内的单加氧酵素 (Monooxygenase)，这类酵素大多与药物的代谢有所关联，这类酵素与药物的反应机制目前仍不明朗，例如CYP3A4酵素，它可以使许多药物降低活性，但同时它也可以令一些药物增加活性。更吊诡的是，这类酵素本身也会受到部分物质、药物的影响，而改变自身活性的强弱。

上述现象导致两种药物并用时，若一种药物会降低了CYP3A的活性，则另一种药物的效果可能会增强到有害于人体的程度，而我们却无法事前预期，只能透过实际的测试得知。

治疗库兴氏症候群 (Cushing's syndrome) 的酮康唑 (Ketoconazole) ─　美服培酮 (Mifepristone)组合就是一个经典范例。这两种药物单独使用都可缓解库兴氏症候群的症状，美服培酮受到CYP3A的影响，活性下降，因此在实际使用时可视临床反应而加大剂量。然而，酮康唑同时也是CYP3A的强效抑制剂，这就导致两药并用时，CYP3A的影响力下降，美服培酮的活性较单独使用时更强 (副作用也会更强)。这样的现象使得FDA在美服培酮的原始批准处方信息中警告：与CYP3A的强效抑制剂合并使用时，美服培酮应仅在必要时使用，并不得超过300 mg。

案件事实

早在2012年FDA就批准了Corcept Therapeutics (以下略称为Corcept) 的美服培酮用于库兴氏症候群之申请。Corcept持续进行相关研究，利用酮康唑─美服培酮两药并用时的上述协同效应，研发出较低剂量之美服培酮的治疗方法，即美国专利第10,195,214号 (’214号专利)，其中代表性请求项如下 (涉讼重点以红色字体标示)：

1. A method of treating Cushing’s syndrome in a patient who is taking an original once-daily dose of 1200 mg or 900 mg per day of mifepristone, comprising the steps of:

reducing the original once-daily dose to an adjusted once-daily dose of 600 mg mifepristone,

administering the adjusted once-daily dose of 600 mg mifepristone and a strong CYP3A inhibitor to the patient,

wherein said strong CYP3A inhibitor is selected from the group consisting of ketoconazole, itraconazole, nefazodone, ritonavir, nelfmavir, indinavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, lopinavir, posaconazole, saquinavir, telaprevir, cobicistat, troleandomycin, tipranivir, paritaprevir, and voriconazole.

由请求项可以看出，该方法使得本来服用1200 mg或900 mg之美服培酮的病患，利用上述协同效应，同时服用CYP3A的强效抑制剂 (可为酮康唑)，得以将美服培酮降至600 mg，藉此降低美服培酮不良反应发生的风险。

Corcept以’214号专利对Teva Pharms. (以下略称为Teva) 在地方法院提出侵权诉讼[1]，而Teva则在PTAB对’214号专利提出Post Grant Review，认为基于先前技术，’214号专利不具备进步性而应予以撤销。

先前技术

Teva提出的先前技术分别为Korlym[2]之仿单 (label) 以及FDA的临床药理学审查备忘录，以下略称为Korlym与Lee。

● Korlym

在Korlym中的揭露内容如下，美服培酮的每日剂量可视临床反应及耐受性，由300 mg提高到最大1200 mg；与抑制CYP3A之药物并用时需要降低美服培酮的剂量；与强CYP3A抑制剂并用时美服培酮的剂量不得超过300 mg (如图一)。

图1. 节录自Post Grant Review裁决

数据源：PTAB, USPTO

● Lee

Lee中的揭露内容如下，美服培酮与酮康唑有合并使用的潜力，但建议进行药物交互作用 (drug-drug interaction，DDI) 研究，以估计在与酮康唑并用后，定量能够发挥作用之美服培酮的变化(如图2)。

图2. 节录自Post Grant Review裁决

数据源：PTAB, USPTO

PTAB阶段

Teva主张该等先前技术揭露了以300到1200 mg美服培酮治疗库兴氏症候群，而且还揭露了美服培酮与酮康唑的合并使用。然而，Teva承认Korlym并未明确揭露美服培酮与强CYP3A抑制剂合并使用时，将美服培酮由每日1200 mg或900 mg调降至600 mg，反而是直接限制美服培酮每日用量不可超过300 mg。针对具体剂量 (请求项之600 mg) 之美服培酮与强CYP3A抑制剂合并使用，Teva试图透过专家证人证明，那只是常规性的优化。

对于请求项不具备进步性，Teva提出三项理由：1. Korlym明确指出开具美服培酮处方的医师可在试误的基础上对美服培酮的剂量进行优化；2. Korlym明确指出美服培酮每日最高剂量为1200 mg；3. 本领域中具有一般知识者知道如何进行临床测试以判断DDI研究的程度与重要性，而且也知道如何基于DDI研究结果去调整剂量。在先前技术的基础上，基于这些理由，请求项不具备进步性。

PTAB指出在Korlym中，究其文意，基于临床反应及耐受性而将美服培酮剂量上调超过300 mg之指示，在合并使用酮康唑时是不适用的 (注意！图1中先陈述剂量上调的议题，然后警语 (caution) 注明在合并使用酮康唑时，美服培酮剂量不得超过300 mg)。并指出，Teva在建立其理由2及3的关联性上 (若理由2及3可以同时成立，则可以透过DDI研究认可美服培酮合并使用酮康唑时，高于300 mg之每日剂量是安全的)，仰赖的是专家证人的证词。然而，在诘问阶段该专家证人却一改Post Grant Review立案阶段时的证词，陈述道美服培酮合并使用酮康唑并将美服培酮的剂量倍增至600 mg时，将难以预料其安全性而且也不具备可期待性 (如图3)。根据这些审理结果，PTAB裁定’214号专利具有进步性。

图3. 节录自Post Grant Review裁决

数据源：PTAB, USPTO

CAFC阶段

Teva不服，后续以PTAB裁决有以下两点违误而向CAFC上诉：1. PTAB不应要求Teva证明对特定剂量为安全之期待，而仅需要求Teva证明本领域中具有一般知识者基于先前技术，对成功完成请求项之发明有合理的期待即可；2. Teva主张，由于Korlym已经揭露了美服培酮由300 mg到600 mg的剂量，PTAB应该要对请求项 (其中美服培酮600 mg的内容) 适用先前技术范围先例[3] (prior-art-range precedents) (来建立不具进步性的表面证据)。

针对这两个议题，CAFC分别提出见解。

首先，根据先例，对成功的合理期待之分析必须与请求项的范围 (scope) 紧密连结，于此，600 mg的美服培酮就是决定请求项范围的一大要素。因此，Teva需要证明的是，在600 mg的美服培酮的状况下，基于先前技术，对请求项有成功的合理期待。然而，Teva专家证人前后不一致的证词未能说服PTAB，CAFC认为PTAB的裁决并无违误。

再者，CAFC检视实质证据以检验PTAB拒绝适用先前技术范围先例是否有所违误。PTAB之所以拒绝适用该先例，是因为Teva无法证明在先前技术中揭露的一般有效条件 (general working conditions) 涵盖了请求项。此处所谓的一般有效条件，则是实质证据 (Korlym) 所揭露的限制：与强CYP3A抑制剂并用时美服培酮的剂量不得超过300 mg。由于Korlym所揭露之美服培酮的剂量与请求项中的剂量并未重迭，而且也不够接近，PTAB拒绝适用先前技术范围先例并无违误。

结语

在这个案件中有两点值得我们注意。

第一，MODERNA TX, INC. v. ARBUTUS BIOPHARMA CORPORATION一案中，未能适用先前技术范围先例的原因主要在于，先前技术未能直接揭露系争请求项中 (某一组件) 的数值范围。但在这个案例中，不能适用的原因则在于先前技术揭露的一般有效条件未能包含系争请求项的上位技术方案，即美服培酮与强CYP3A抑制剂并用时，涵盖了美服培酮600 mg，之宽泛剂量的实施态样 (例如美服培酮与酮康唑并用时，美服培酮剂量范围为400 mg到1200 mg，对病患仍无不良反应的先前技术)。Korlym所揭露的一般有效条件下，反而是特别强调了美服培酮不得超过300 mg。

第二，Teva为了打破300 mg的天花板，除了引述Korlym中提及，单独使用下，在经评估后可以提高美服培酮剂量 (Teva想把这个天花板给顶高到600 mg)，还引述Lee，即建议美服培酮与酮康唑并用之DDI研究，来建立美服培酮与酮康唑合并使用且结合加大美服培酮剂量的动机。然而，要建立不具进步性的表面证据，除了要证明本领域中具有一般知识者有结合先前技术的动机之外，还必须证明结合先前技术对完成请求项要有合理的成功期待。

由于本案的技术背景是药物相关，且引证中提及了300 mg的天花板，加倍药物剂量的结果殊难预料，即便有实验室工作经验的笔者在实际进行类似测试前也不敢说有甚么期待。当然了，具合理的成功期待的数值变化，随着领域不同其变化程度也会有不同的「合理」可言。

备注：

好消息～北美智权报有微信公众号了！ 《北美智权报》内容涵盖世界各国的知识产权新闻、重要的侵权诉讼案例分析、法规解析，以及产业与技术新知等等。 立即关注北美智权微信公众号→ NAIP_IPServices ～欢迎读者分享与转发～