医药是许多人日常所必须使用到的，例如：有着思觉失调症的患者，每天都需要定时服用治疗药物，但是较少有人会想知道自己使用医药的成分为何，更不用说进一步了解其中的化学构造。然而，医药的化学构造是病症疗效的来源，也多半是专利权所层层保护的部分，而且更是医药专利侵权诉讼中常被侵害的热点之一。由此可知，医药化学构造有一定程度的重要性。

其中，思觉失调症药物的化学构造更鲜有人探讨，因此，本文藉由Eli Lilly and Co. v. Zenith Goldline Pharmaceuticals, Inc.( Fed. Cir. 2006)案件[1]来探讨思觉失调症药物化学构造的显而易见性。

图片来源：Schizophrenia by Nick Youngson CC BY-SA 3.0 Pix4free

思觉失调症

思觉失调症 (Schizophrenia) 属于一种中枢异常的疾病，其表现的方式非常多元，如：思考方面、情感方面、行为方面等。思觉失调症主要发生于20-30岁，且没有性别与种族上的差异。探究此疾病发生的原因可能与基因遗传及神经传递物质多巴胺 (dopamine) 相关[2]。

思觉失调症的主要症状可分为正向症状与负向症状，而治疗药物也分治疗正向症状的典型 (typical) 药物，及治疗正向症状与负向症状的非典性 (atypical) 药物。治疗正向症状的典型药物以阻断多巴胺接受器为其主要机制，而治疗正向症状与负向症状的非典性药物则是以阻断多种不同接受器为其主要机制[3]，例如olanzapine正是属于治疗思觉失调症的非典性药物。

本案系争专利与主要化学构造

本案系争专利为美国专利第5,229,382号 ('382专利)[4]，此专利的专利权人是ELI LILLY药厂。系争专利之申请专利范围总共有15项，其中的第1项至第3项、第7项、第8项及第15项与本案有关，列出如下：

1. 2-Methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine (附图1), or an acid addition salt thereof.

图1. 2-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine构造图

图片来源：专利说明书

图1中的2-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine构造，于本案件中又称为olanzapine，相关产品为Zyprexa®，医疗上是一种思觉失调症的治疗药物，可使用于正向症状与负向症状的治疗，而被归类为非典性药物。于1996年在美国由食品药物管理局 (FDA) 核准上市。

2. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier therefor.

3. A pharmaceutical composition in capsule or tablet form comprising from 2.5 to 5 mg of the compound of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier therefor.

申请专利范围第2项与第3项都属于一种药物组成，组成中都会使用到第1项中的olanzapine构造。

7. A method of claim 5 for treating an animal, including a human, suffering from or susceptible to schizophrenia.

申请专利范围第7项附属于第5项，第5项附属于第4项，第4项是使用olanzapine构造来做治疗。所以，申请专利范围第7项也会与olanzapine构造相关。

8. A method of claim 7 wherein the effective amount is from 0.1 to 20 mg per day of 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, or a pharmaceutically acceptable acid addition solution salt thereof.

申请专利范围第8项附属于第7项，也与olanzapine构造相关。

15. A pharmaceutical composition in capsule or tablet form comprising from 0.1 to 20 mg of the compound of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier therefor.

申请专利范围第15项则又使用到第1项中的olanzapine构造。

由上面的申请专利范围第1至3项、第7项、第8项及第15项可知，全部皆与olanzapine构造有关。

本案相关先前技术

为了挑战系争专利申请专利范围的显而易见性，使系争专利申请专利范围无效，本案的被告Zenith Goldline药厂提出了一些先前技术，其中，最具有代表性的先前技术是美国专利4,115,574号 ('574专利)，列出其重点部分如下：

'574专利中公开了非常多的化学构造，构造与olanzapine比较有关的有三个，包含有ethyl olanzapine、flumezapine、ethyl flumezapine等三个构造，且'574专利中内容的部分，最主要提到对于化学构造之中具有卤素的喜爱。

卤素指的是在化学元素周期表中的7A族，分别有氟(fluorine atom)、氯(chlorine atom)、溴、碘、砈等元素(附图2中黄色区域)。'574专利中也公开了这些卤素(氟原子与氯原子)和氢原子(hydrogen atom)有着不同的化学特性(氢原子位于1A族类最上方，附图2中红色区域最上方单独为绿色者)。

图2. 化学元素周期表

图片来源：维基百科

'574专利中公开了ethyl olanzapine的化学构造，而olanzapine与ethyl olanzapine的差异之处是ethyl olanzapine多了ethyl group的部分，而olanzapine则是methyl group (图3)。

图3. ethyl olanzapine构造图

图片来源：判决书

ethyl olanzapine具有ethyl group的部分(-CH2CH3)，而olanzapine则是具有methyl group(-CH3)。

'574专利中公开了flumezapine的化学构造，而olanzapine与flumezapine的差异之处是flumezapine多了氟原子的部分(图中的F)，而olanzapine则无氟原子，而是氢原子 (图4)。

图4. flumezapine构造图

图片来源：判决书

flumezapine具有氟原子的部分 (图4中的F)，而olanzapine则无氟原子，而是具有氢原子。

'574专利中公开了ethyl flumezapine的化学构造，而olanzapine与ethyl flumezapine的差异之处是ethyl flumezapine多了氟原子的部分(图中的F)与ethyl group的部分，而olanzapine则无氟原子而是氢原子，无ethyl group而是methyl group (图5)。

图5. ethyl flumezapine构造图

图片来源：判决书

ethyl flumezapine具有氟原子的部分( 图5中的F) 与ethyl group (-CH2CH3) 的部分，而olanzapine则无氟原子而是氢原子，无ethyl group而是methyl group(-CH3)。

案件背景

被告Zenith Goldline药厂因为向FDA提出了Zyprexa®的学名药许可之简易新药上市程序，原告ELI LILLY药厂于是向美国印第安纳南区 (the Southern District of Indiana) 的地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告Zenith Goldline药厂侵害了系争专利，被告Zenith Goldline药厂提出许多的主张，其中的一项主张为系争专利的申请专利范围具有显而易见性。然而，地方法院认为系争专利的申请专利范围有效，被告Zenith Goldline药厂不服地方法院的判决，所以提出上诉。

是否选择ethyl olanzapine为先驱化合物

上诉人Zenith Goldline药厂争执ethyl olanzapine可以作为olanzapine的先驱化合物。地方法院则认为，虽然'574专利中公开了ethyl olanzapine的构造，但'574专利中最主要提到的内容是对于具有卤素构造的喜爱，例如像氟原子与氯原子，这些卤素 (氟原子与氯原子) 和氢原子有着不同的化学特性。

上诉法院也认为当时的先前技术所喜好的是卤素而不是氢原子，所以，所属领域中具通常技术之人会认为先前技术对于olanzapine所使用的氢原子存有着相反的指引。而且也不会将ethyl group的部分改变为methyl group。

因此，是否选择ethyl olanzapine为先驱化合物的结论是：所属领域中具通常技术之人是不会选择以ethyl olanzapine来发展成为olanzapine的。

是否选择flumezapine为先驱化合物

上诉人Zenith Goldline药厂表示可由flumezapine中除去氟原子来换成氢原子。但是，地方法院认为无先前技术指示到移除氟原子，而且也没有先前技术公开flumezapine具有毒性，所属领域中具通常技术之人不会认为需要使用氢原子来替换氟原子。上诉法院也做出如此的认定。

因此，是否选择flumezapine为先驱化合物的结论是：所属领域中具通常技术之人也是不会选择以flumezapine来发展成为olanzapine的。

是否选择ethyl flumezapine为先驱化合物

上诉人Zenith Goldline药厂争执ethyl flumezapine可以作为olanzapine的先驱化合物。地方法院认为，'574专利中提到的内容是对于具有卤素构造的喜爱，且认为有着氟原子的ethyl flumezapine较具有特别的活性，因此，所属领域中具通常技术之人是不会将氟原子替换成氢原子的。此部分，上诉法院也认为如此。

因此，是否选择ethyl flumezapine为先驱化合物的结论是：所属领域中具通常技术之人也是不会选择以ethyl flumezapine来发展成为olanzapine的。

小结

在本案判决中，我们可以发现到，'574专利中所公开的ethyl olanzapine、ethyl flumezapine、flumezapine三个构造与olanzapine非常相近，几乎都只有一处的差别，但是却都不被认为可以被所属领域中具通常技术之人当作是olanzapine的先驱化合物。

探讨其中的主要原因是，先前技术当时候喜好的是有卤素 (氟原子与氯原子) 的构造，所以，是不会将有卤素构造的部分替换成氢原子。

因此，即便在医药化学构造之中，结构如何地相近，例如本案件中大多数都只有一处的差异，但主要考虑的部分还是当时先前技术的喜好，如果喜好的是像本案中的卤素，则不会无理由地将具有卤素的化合物构造替换掉来做为没有卤素构造化合物的先驱化合物。

备注：

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