药物，在我们的日常生活中极为重要，而各式各样的药物之所以会有不同的治疗效果，主要来自其独特的化学构造。举凡思觉失调症的药物、癫痫症的药物及癌症的药物等，都各具有不同的特殊化学构造，使它们可以治疗的疾病大不相同。

药物化学构造不仅是专利权所保护的主要核心，也是许多医药专利侵权诉讼中常见攻防的热点之一，因此，其重要性不在话下。在美国的药物化学构造相关专利侵权案件中，屡见被告主张该药物化学构造系显而易见的，为了支持自己的主张，被告会提出许多相似的化学构造，而在这些差异不大的化学构造间，法院该如何认定？这些相似的化学构造彼此是否真的有所关联，而足以使原告的药物化学构造专利显而易见？

前述这些认定及判断皆须仰赖美国法院稳定使用的药物先驱化合物分析，以下就让我们回顾近五年来有关药物化学构造运用药物先驱化合物分析的案件。

图片来源 : shutterstock、达志影像

2006年的Eli Lilly and Co. v. Zenith Goldline Pharmaceuticals, Inc.案件[1]

笔者过往曾在北美智权报中介绍了许多有关药物化学构造的案件，这些案件中，时间较早的相关案例为Eli Lilly案《思觉失调症药物化学构造的显而易见性：Eli Lilly and Co. v. Zenith Goldline Pharmaceuticals, Inc.( Fed. Cir. 2006)》。

该案件的主角是思觉失调症的治疗药物Zyprexa^®(olanzapine)，而被告则是提出三个与olanzapine极为相似的构造，有ethyl olanzapine、flumezapine及ethyl flumezapine (图1)。

图1. olanzapine、ethyl olanzapine、flumezapine及ethyl flumezapine化学构造图

注：与olanzapine相比，ethyl olanzapine具有ethyl group、flumezapine具有氟原子、
ethyl flumezapine则具有ethyl group与氟原子。
制图：郭廷濠

原告Eli Lilly药厂向地方法院提出专利侵权诉讼，被告主张系争专利[2]药物化学构造显而易见，但地方法院仍认为系争专利药物化学构造非显而易见，被告不服而提出上诉。上诉法院分别以ethyl olanzapine是否得作为olanzapine的先驱化合物、flumezapine是否得作为olanzapine的先驱化合物、ethyl flumezapine是否得作为olanzapine的先驱化合物来做出分析。

由于当时先前技术偏好的是具有氟原子与氯原子的化学构造，所以，所属领域中具通常技术之人是不会将flumezapine及ethyl flumezapine的氟原子与氯原子替换成氢原子来完成olanzapine。同样的因为偏好的是氟原子与氯原子，也不会把ethyl olanzapine的特殊基团 (ethyl group的部分) 修改成olanzapine。最终，上诉法院维持地方法院对于系争专利药物化学构造非显而易见的认定。

先驱化合物分析

在Eli Lilly案中，已经可以清楚看出美国法院利用了先驱化合物分析来认定药物化学构造是否显而易见。

先驱化合物分析 (lead compound analysis) 是用于认定系争化学构造是否可以由先前技术所揭露的化学构造修改而来的方法，其为一种两步骤认定 (two-part inquiry)。首先是所属领域中具通常技术之人是否会从先前技术公开的构造中选择化学构造来当作先驱化合物，接着是先前技术是否足以使得所属领域中具通常技术之人有理由或动机改良先驱化合物来完成系争专利化学构造。

藉由先驱化合物分析的使用，得以让法院对于药物化学构造是否显而易见的相关专利侵权案件认定更加客观公正。药物先驱化合物分析的步骤已如前述，接着，本文拟藉由近五年来有关药物化学构造运用药物先驱化合物分析案件的回顾，使读者能更了清楚解药物先驱化合物分析的运用。

近五年有关运用药物先驱化合物分析的案件

近五年来有关药物化学构造运用药物先驱化合物分析的案件主要集中在2018年及2019年，分别是2018年UCB案 《光学异构物化学构造的显而易见性：2018年UCB, Inc. v. Accord Healthcare, Inc. 案》一件，及2019年Mylan案《功能性胺基酸药物化学构造的显而易见性：Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies. (Fed. Cir. 2019)》、Sanofi-Aventis案《紫杉醇类药物化学构造的显而易见性：Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Dr. Reddy’s Laboratories, Inc. (Fed. Cir. 2019)》、Amerigen案《前体药物化学构造的显而易见性：Amerigen Pharmaceuticals Limited v. UCB Pharma GmBH. (Fed. Cir. 2019)》三件。

2018年的UCB, Inc. v. Accord Healthcare, Inc.案件[3]

此案件的主角是癫痫症的治疗药物Vimpat^®(lacosamide)，而被告则是提出二个与lacosamide相关的构造，有化合物107e(消旋体的lacosamide)及化合物3l (图2)。

图2. Lacosamide (上) 与化合物3l (下) 化学构造图

注：lacosamide与化合物3l的差异是一个氮原子的不同。
制图：郭廷濠

原告UCB药厂向地方法院提出专利侵权诉讼，被告主张系争专利[4]药物化学构造显而易见，但地方法院仍认为系争专利药物化学构造非显而易见，被告不服而提出上诉。上诉法院分别以化合物107e是否得作为lacosamide的先驱化合物、化合物3l是否得作为lacosamide的先驱化合物来做出分析。

由于当时的先前技术并不会使所属领域中具通常技术之人有动机来继续发展化合物107e，以及化合物3l有着不安定的问题，也不会使所属领域中具通常技术之人有动机继续发展。最终，上诉法院维持地方法院对于系争专利药物化学构造非显而易见的认定。

2019年的Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Research Corporation Technologies.案[5]

此案件的主角与UCB案件相同，是癫痫症的治疗药物Vimpat^®(lacosamide)，而上诉人则是提出与lacosamide相关的构造化合物3l (图2)。

上诉人Mylan学名药厂提起多方复审程序 (Inter Partes Review，IPR)，挑战系争专利[6]，然而专利审判及上诉委员会(Patent Trial and Appeal Board，PTAB)认为系争专利非显而易见，上诉人不服而提起上诉。上诉法院主要系以化合物3l是否可以进一步合成lacosamide来做出分析。

由于当时的先前技术仍然缺乏足够证据来证明化合物3l有需要进一步修改的必要，也未能显示氮园子部分的修改能使化合物更加稳定或是更加提升活性。而且有足量证据支持PTAB的决定，该些证据指出化合物3l于该部分做变更时，化合物的活性是会降低的。最终，上诉法院维持PTAB对于系争专利药物化学构造非显而易见的认定。

2019年的Amerigen Pharmaceuticals Limited v. UCB Pharma GmBH.案[7]

该案的主角是尿失禁的治疗药物Toviaz^®(fesoterodine)，而被告则是提出与fesoterodine相关的构造5-HMT (图3)。

图3. fesoterodine与5-HMT化学构造图

注：fesoterodine与5-HMT构造相比，多了一个isobutyryl ester。
制图：郭廷濠

上诉人Amerigen学名药厂提起多方复审程序，挑战系争专利[8]，然而专利审判及上诉委员会认为系争专利非显而易见，上诉人不服而提起上诉。上诉法院分别以5-HMT是否得作为Fesoterodine的先驱化合物、是否有动机进一步改良5-HMT来做出分析。

法院认为5-HMT是可以作为fesoterodine的先驱化合物，但是在是否有动机进一步改良5-HMT的部分，由于专家证人的描述与先前技术的揭露可知5-HMT并不会有生体可用率的问题，也不违背前体药物设计相关的准则，所以，上诉法院认为PTAB于的认定没有明显的错误。最终，上诉法院维持PTAB对于系争专利药物化学构造非显而易见的认定。

2019年的Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Dr. Reddy’s Laboratories, Inc.案[9]

该案的主角是前列腺癌的治疗药物Jevtana^® (cabazitaxel，一种紫杉醇类药物)，而被告则是提出了与cabazitaxel相关的构造docetaxel (图4)及数个有关紫杉醇类药物构造修改的先前技术。

图4. cabazitaxel与docetaxel化学构造图

注：cabazitaxel与docetaxel构造相比，多了两个methoxy groups于C7位置及C10位置(虚线方框处)。
制图：郭廷濠

原告Sanofi -Aventis药厂向地方法院提出专利侵权诉讼，被告主张系争专利[10]药物化学构造显而易见，但地方法院仍认为系争专利药物化学构造非显而易见，被告不服而提出上诉。上诉法院分别以是否有动机进一步修改docetaxel、是否有动机修改docetaxel上的C7位置及C10位置、是否以特殊基团(methoxy groups的部分)修改docetaxel上的C7位置及C10位置来做出分析。

由于被告无法提出所属领域中具通常技术之人有动机进一步修改docetaxel的证据，也无法提出所属领域中具通常技术之人有动机同时修改C7位置与C10位置的证据，以及先前技术当时并没有以特殊基团修改docetaxel上的C7位置及C10位置的相关证据。最终，上诉法院维持地方法院对于系争专利药物化学构造非显而易见的认定。

小结

在本文所介绍的近五年药物化学构造相关案件中，我们可以发现被告(或上诉人)所提出的争议结构都与系争药物化学构造十分相似，可说是几乎仅有些微差异，而在这些相似构造中，如何能有公平客观的认定？就须仰赖本文所介绍，美国法院长期稳定使用的先驱化合物分析来作出公允的裁判。

备注：

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