医药是许多人日常必须使用到的，例如有多发性硬化症的患者都需要定时使用相关治疗药物，但很少人会想知道自己使用的药物成分为何，更不用说进一步了解相关治疗药物的使用量。然而，药物的使用量是病症疗效的关键，用量未达治疗的最低用量，则相关治疗可能无效果。而且，药物的使用量也多半是专利权所保护的部分，更是医药专利侵权诉讼中热门争点之一。由此可知，药物的使用量有一定程度的重要性。

其中，治疗多发性硬化症的药物使用量之显而易见性更鲜有人探讨，因此，本文藉由Acorda Therapeutics, Inc. v. Roxane Laboratories, Inc. (Fed. Cir. 2018)案件[1]来探讨多发性硬化症治疗药物使用量的显而易见性。

图片来源 : shutterstock、达志影像

案件背景

本案被告Roxane学名药厂因为向食品药物管理局 (FDA) 提出了Ampyra® (成分为4-氨基吡啶，4-aminopyridine) 的学名药许可之简易新药上市程序 (ANDA)，原告阿索尔达制药公司 (Acorda Therapeutics, Inc.) 于是向美国特拉华州 (the District of Delaware) 的地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告Roxane学名药厂侵害了系争专利的申请专利范围，Roxane学名药厂则主张原告阿索尔达制药公司的专利显而易见，地方法院经过判决后认定系争专利因为显而易见而无效，被告Roxane学名药厂不侵害系争专利。原告阿索尔达制药公司不服地方法院的判决，所以提出上诉。

多发性硬化症

多发性硬化症 (Multiple sclerosis) 是一种慢性、中枢系统退化性的髓鞘丧失疾病，主要影响族群为青少年族群，有许多种不同的型态，包括临床单一症候群、反复发作型、续发进展型、原发进展型及进展反复型等等[2]。其中，所述之各种类型的多发性硬化症皆具有共同的病理特征 (或称病灶) — 局部斑块 (focal plaques)，此为一髓鞘脱失区域，通常是位于微血管后静脉 (postcapillary venules)，除此之外，尚会伴随着血脑屏障 (blood-brain barrier) 破坏的特征[3]。

多发性硬化症的成因仍不甚明确，但是较具主流的理论指出其主要致病机转理论为白血球 (包含巨噬细胞、T 细胞及B 细胞) 迁徙至中枢神经系统，这些免疫细胞进入中枢后，会更进一步造成中枢的发炎与髓鞘脱失[4]。多发性硬化症可能会导致患者有身体轻瘫、感觉迟钝或异常、失能、步态失调、复视或视力受损等情形[5]。

本案系争专利与相关治疗药物

本案系争专利有四件，分别为美国专利第8,007,826号 （'826专利）、8,354,437号 （'437专利）、8,440,703号（'703专利）与8,663,685号（'685专利）[6]。四件专利皆与多发性硬化症的治疗药物4-氨基吡啶相关，其中，以'826专利之申请专利范围第7项与'437专利申请专利范围第22项具有代表性，列出如下：

'826专利之申请专利范围第7项与其申请专利范围第6项有关，故一并列出如下：

6. A dosing regimen method for providing a 4-aminopyridine at a therapeutically effective concentration in order to improve walking in a human with multiple sclerosis in need thereof, said method comprising: initiating administration of 4-aminopyridine by orally administering to said human a sustained release composition of 10 milligrams of 4-aminopyridine twice daily for a day without a prior period of 4-aminopyridine titration, and then, maintaining administration of 4-aminopyridine by orally administering to said human a sustained release composition of 10 milligrams of 4-aminopyridine twice daily; without a subsequent period of 4-aminopyridine titration, whereby an in vivo C.sub.maxSS:C.sub.minSS ratio of 1.0 to 3.5 and a C.sub.avSS of 15 ng/ml to 35 ng/ml are maintained in the human.

7. The method of claim 6, whereby an increase in walking speed is obtained in said human.

'437专利申请专利范围第22项与其申请专利范围第18项及第1项有关，故一并列出如下

1. A method of increasing walking speed in a human multiple sclerosis patient in need thereof comprising orally administering to said patient a sustained release composition of 10 milligrams of 4-aminopyridine twice daily for a time period of at least two weeks, wherein said 10 milligrams of 4-aminopyridine twice daily are the only doses of 4-aminopyridine administered to said patient during said time period.

18. The method of claim 1 wherein said sustained release composition is a tablet.

22. The method of claim 18 wherein said tablet exhibits a release profile to obtain a C.sub.avSS of about 15 ng/ml to about 35 ng/ml.

前述'826专利之申请专利范围第7项与'437专利申请专利范围第22项的主要共同特征是以4-氨基吡啶(4-aminopyridine)作为多发性硬化症的治疗药物，主要治疗方式是以每日两次(twice daily)，口服使用给予持续释放(sustained release)的4-氨基吡啶，药物使用量为10mg，用以增进多发性硬化症患者的步行速度(improve/increasing walking speed)。

本案相关先前技术

为了挑战系争专利申请专利范围的显而易见性，使系争专利申请专利范围无效，本案的被告Roxane学名药厂提出了一些与4-氨基吡啶使用量相关试验之先前技术，其中，具有代表性的先前技术列出于下：

● Schwid等研究者采用每日两次，口服使用给予17.5mg持续释放之4-氨基吡啶治疗一周，结果大部分的试验结果显示，多发性硬化症的患者较偏好使用持续释放剂型之4-氨基吡啶，且本试验中4-氨基吡啶改善了患者的运动功能。

● Goodman等研究者以每日给予4-氨基吡啶持续释放剂型20mg，于第8周将剂量以每日10mg上升至最高剂量80mg进行试验。结果显示4-氨基吡啶显着改善患者之行动能力与下肢力量，而且揭露了疗效主要在剂量反应曲线之20mg至50mg的范围。且亦指出当使用量达到50mg或更高时，会有癫痫症副作用。

● Van Diemen等研究者使用4-氨基吡啶，每日给予10mg至20mg，于第2 周后提高剂量5mg至15mg，于第6周再提高5mg至15mg之剂量，整体试验结果显示在这样的治疗使用量下，多发性硬化症患者的副作用轻微。

● Polman等研究者以4-氨基吡啶，固定剂量治疗多发性硬化症患者，试验结果显示出固定使用量在10mg至50mg的组别有满意的治疗效果。而固定使用量在10mg至15mg的组别约一半有满意的治疗效果。Polman等研究者更指出在多发性硬化症的相关失能指数测量表中显示有显着改善。

固定使用量给予4-氨基吡啶的治疗方式是否显而易见？

上诉时，上诉人阿索尔达制药公司主张地方法院的认定有错误，并指出Goodman等研究者及Van Diemen等研究者等，许多先前技术是以调整使用量的方式给予药物，因此，固定使用量给予4-氨基吡啶的治疗方式并非显而易见。但上诉法院认为，在先前技术中并非仅只有以调整使用量的方式给予药物的试验，Schwid等研究者及Polman等研究者已经采用固定使用量的方式来给予药物，因此，固定使用量给予4-氨基吡啶的治疗方式为显而易见的。

每日两次方式给予4-氨基吡啶10mg的治疗方式是否显而易见

上诉人阿索尔达制药公司再主张地方法院的认定有错误，并指出Schwid等研究者之先前技术对于每日两次方式给予4-氨基吡啶10mg的治疗方式具有反向教示，因为其使用量为17.5mg之持续释放型4-氨基吡啶。且未能由先前技术使该发明所属技术领域中具有通常知识者去尝试每日两次方式给予4-氨基吡啶10mg的治疗方式。但上诉法院认为，在Schwid等研究者与Goodman等研究者之先前技术中已分别了解到使用量在17.5mg时已能达到治疗效果，及4-氨基吡啶的使用量过高，会有癫痫症的副作用，所以，这些先前技术已能够使该发明所属技术领域中具有通常知识者去尝试更低的使用量，而不会是继续调高剂量。接着，先前技术之中已有揭露使用量更低者，因此，每日两次方式给予4-氨基吡啶10mg的治疗方式亦为显而易见的。

因此，上诉法院认为每日两次，固定方式给予4-氨基吡啶10mg的治疗方式是显而易见的，维持系争专利因为显而易见而无效的判决。

小结

在本案判决中，我们可以知悉系争专利采用每日两次，固定方式给予4-氨基吡啶10mg的治疗方式作为多发性硬化症的治疗方案。上诉法院藉由许多的先前技术的揭露，分别认为「固定使用量给予」是显而易见的，以及选择以「每日两次方式给予4-氨基吡啶10mg」是显而易见的。而本文认为最主要的关键是在于先前技术已经揭露了治疗方式继续往更高的使用调整，将出现癫痫症等副作用，因此，该发明所属技术领域中具有通常知识者会尝试降低使用量做研发，再藉由一些已知的低使用量的尝试，使得4-氨基吡啶10mg的使用量为显而易见的。

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