药物是许多人日常必须使用到的，像是高血压的患者，每日都需要定时服用治疗药物。不同种类的高血压治疗药物有不同的化学构造，其中，较为特别的化学构造是光学异构物，光学异构物藉由构成原子间不同的排列，而有相异的特性，此特性不仅在临床治疗上十分重要，也是药物专利着重保护的部分。

药物专利侵权诉讼的攻防中，偶而可见聚焦于争执光学异构物是否显而易见者，本文拟藉由Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd. (Fed. Cir. 2007)[1] 案，来深入了解高血压治疗药物光学异构物的显而易见性。

图片来源 : shutterstock、达志影像

案件背景

本案被告罗苹 (Lupin, Ltd.) 学名药厂因为向美国食品药物管理局 (FDA) 提出了高血压治疗药物Altace^® (雷米普利ramipril，为一光学异构物) 的学名药许可之简易新药上市程序 (ANDA) 。原告安万特 (Aventis Pharma) 药厂于是向美国弗吉尼亚东区 (the Eastern District of Virginia) 的联邦地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告罗苹学名药厂侵害了系争专利的申请专利范围第1、2、4及5项，罗苹学名药厂则主张原告安万特药厂的系争专利申请专利范围因显而易见性而无效，地方法院经过判决后认定系争专利申请专利范围有效，且被告罗苹学名药厂侵权。被告罗苹学名药厂不服地方法院的判决，所以提出上诉。

光学异构物

化学构造中有所谓的异构物，指的是具有相同的分子式，但构成的原子排列却有所不同，这样的情况会造成不一样的特性。异构物又可以分为结构异构物与立体异构物两种，而立体异构物可以依化合物的构造差异再细分为几何异构物、光学异构物和构象异构物。

光学异构物也就是镜面异构物、或称为对映异构物，所谓的镜面异构物是指如同照镜子一般的异构物，如图1，左边为S组态，右边为R组态。若还是难以理解，则左右手掌就是绝佳的例子，如图2，左右手掌都有手掌与五根手指头，所以构造上一样，他们可以吻合再一起 (双手合十) ，但是大家很清楚的知道左右手掌是完全不同的，左右手掌就宛如照镜一般。

图1. 光学异构物构造图

图片来源：其他判决书

图2. 光学异构物简易构造图

图片来源：https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=17071045

本案系争专利

本案系争专利为美国专利第5,061,722号('722专利)[2]，此专利的专利权人是安万特药厂。系争专利之申请专利范围总共有5项，其中的第1、2、4及5项与本案最为相关，列出如下：

1. A compound of the formula (图3) or a physiologically acceptable salt thereof, wherein R2 is hydrogen, methyl, ethyl, or benzyl, and wherein hydrogen atoms on the ring carbon atoms in the 1- and 5-positions are in the cis-configuration relative to one another, the carboxyl group on the ring carbon atom in the 3-position is in the endo position relative to the bicyclic ring system, and the chirality centers in the chain and on the ring carbon atom in the 3-position all have the S-configuration, said compound or salt being substantially free of other isomers.

图3. 申请专利范围第1项化学构造

图片来源：'722专利说明书改作

申请专利范围第1项的化学构造如图3，其中的R2可能为氢 (hydrogen) 、甲基 (methyl) 、乙基 (ethyl) 、或苯甲基 (benzyl) ，位置1、位置5上的氢及位置3上的羧基 (carboxyl group) 为特定方向。

需要特别说明的是图3中有5处标上黄色星星处，代表该处是会具有光学异构物S组态或R组态的地方，若以数学计算则会有2⁵ (即32)种可能，但申请专利范围第1项特别将此5处皆限制为S组态 (SSSSS，或5(S))。因此，申请专利范围第1项唯一的变化处在于R²部分。

2. A compound or salt as in claim 1 which is N - (1-S-carboethoxy-3-phenyl-propyl) – S – alanyl - cis,endo – 2 – azabicyclo - [3.3.0] – octane - 3 - S - carboxylic acid or a salt thereof (图4) .

申请专利范围第2项进一步将第1项的R2限制为乙基，其构造如图4，此构造的名称为雷米普利。雷米普利为一种血管张力素转化酶抑制剂 (ACE inhibitor)，可藉由抑制血管张力素转化酶的生成来达到降低血压的效果，以避免高血压患者长期血压过高进而造成许多慢性疾病[3]。

图4. 申请专利范围第2项化学构造

图片来源：'722专利说明书改作

申请专利范围第2项与申请专利范围第1项的化学构造差异仅在于黄色方框中的乙基。

4. A hypotensive composition for reducing blood pressure comprising a hypotensively effective amount of a compound or salt as in claim 1 and a pharmaceutically acceptable excipient therefor.

5. A method for reducing blood pressure in a patient which comprises administering to said patient a hypotensively effective amount of a compound or salt as in claim 1.

申请专利范围第4项是一种降低血压的药剂组成，申请专利范围第5项则是一种降低患者血压的方法，两项的共同特征皆为利用足量的申请专利范围第1项之化学构造。

本案相关先前技术

为了支持系争专利申请专利范围第1、2、4及5项显而易见，本案的被告罗苹学名药厂提出了一些先前技术如下：

● SCH 31925组成：Dr. Smith合成了SCH 31925组成，此组成为一种混合物，具有SSSSS组态的雷米普利与SSSSR组态的光学异构物。

● 默克 (Merck) 公司论文发表：默克公司论文发表中教示了一种血管张力素转化酶抑制剂的依那普利 (enalapril) 。依那普利亦为一光学异构物，其SSS组态会较SSR组态者更具效力 (约700倍)。

● 美国专利第5,348,944号 ('944专利)[4]：'944专利中揭露了雷米普利，但未揭露其详细组态之光学异构物。另外，'944专利中亦有教示雷米普利能藉由传统的层析法或分化结晶法由异构物中分离出。

申请专利范围第1及2项

本案主要争点为系争专利申请专利范围第1及2项是否显而易见？换句话说，也就是系争专利中的雷米普利SSSSS组态化学构造是否显而易见？

地方法院认为被告罗苹学名药厂未能举出清楚且具说服力的证据 (clear and convincing evidence) 来证明该发明所属技术领域中具有通常知识者会有动机将SSSSS组态的化学构造纯化出来。上诉法院认为地方法院的认定有误，并指出「理由与动机」无须为明确 (explicitly) 教示系争专利化合物具有特定用途，仅须揭露先前技术中的化合物与系争专利化合物具有充分相近的关连性就已足够。

上诉法院说明本案中先前技术SCH 31925的组成中仅具有SSSSS组态的雷米普利与SSSSR组态的光学异构物，且两者组态差异仅为一碳原子 (carbon) 的排列，再藉由默克公司论文发表中教示同类药物依那普利的SSS组态会较SSR组态者具更佳的效力，故此两先前技术已能使该发明所属技术领域中具有通常知识者期待SSSSS组态的雷米普利较SSSSR组态的光学异构物有更佳的效力。进一步，藉由'944专利中已明确教示雷米普利，及雷米普利能藉由传统的层析法或分化结晶法由异构物中分离出，因此，藉由先前技术的揭露，上诉法院认定系争专利申请专利范围第1及2项为显而易见。

申请专利范围第4及5项

申请专利范围第4及5项分别是一种降低血压的药剂组成及一种降低患者血压的方法，两项的共同特征皆为利用申请专利范围第1项之SSSSS组态化学构造。惟由前述已知上诉法院认定系争专利申请专利范围第1及2项为显而易见，因此申请专利范围第4及5项同样被上诉法院认定显而易见。最终，上诉法院撤销了地方法院的判决。

小结

在本案判决中，单就系争专利中所揭露的化学构造可知可能存在有32种光学异构物，而系争专利仅为其中的1种光学异构物 (即SSSSS组态的雷米普利)，使得系争专利化合物看似非显而易见。但藉由先前技术的SCH 31925组成，可以得知实际上争议仅有2种光学异构物 (即SSSSS组态的雷米普利与SSSSR组态的光学异构物)。

所以，进一步的问题是是否有动机，以及能否由SSSSS组态的雷米普利与SSSSR组态的光学异构物两者之混合中纯化出SSSSS组态的雷米普利。此问题则进一步藉由二先前技术获得解答，由默克公司论文发表中得知全S组态会有较佳的效力，因而获得了纯化出SSSSS组态的动机，以及'944专利中的揭露有相关纯化方法，故最终可知系争专利的SSSSS组态雷米普利为显而易见。

备注：

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