※本文为「CRISPR专利申请之争议（一）」的第二部分

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上诉审所审酌证据包括原先PTAB审酌证据包括专家证人、该领域具有技术之人的声明、先前技术发明人的声明、以及先前失败的经验判断相关证据如下：

1. 专家证人Paul Simons 博士证词
   Paul的证词证实原核系统和真核系统之间的差异，因此可导出CRISPR-Cas9 系统在真核细胞中的应用是无法被预测。他解释说，CRISPR-Cas9系统的功能依赖Cas9蛋白适当的折迭。由于折迭对于 CRISPR-Cas9 系统尤为重要，因为 Cas9 蛋白在执行其功能时会发生结构的改变（conformational changes）。他进一步解释，由于细胞条件的差异会导致蛋白质折迭的差异，而原核和真核细胞条件之间具有一些差异，这些差异将使CRISPR-Cas9在真核生物中的功能不可被预测，这细胞环境差异因素包括：细胞内温度、各种离子的浓度、pH 值以及可能存在于一种型态细胞中，但不存在于另一种细胞中的其他分子的存在。
2. 专家证人Simons 博士的证词
   另一位专家证人Simons 博士的证词，指出与 CRISPR-Cas9 系统有关的其他问题，这些问题将导致该领域技艺之人（a skilled artisan）无法合理地期待，这项系统会在真核细胞中发挥作用。CRISPR-Cas9 系统依赖于两种 RNA，crRNA和tracrRNA。而在真核细胞有核糖核酸酶（ribonucleases），它们并不存在于原核细胞中，而且这些核酸酶会切割 RNA分子。另外，真核细胞内还有降解双链 RNA 的系统（degrade double-stranded RNA）。由于，CRISPR-Cas9 系统包含一段双链 RNA，其中crRNA与tracrRNA结合，而在真核细胞中因有核糖核酸酶与降解双链 RNA 的系统，增加CRISPR-Cas9 系统是否可以在真核细胞发挥作用的不确定性。 Simons 暗指，本领域的普通科技人员可能会担心，鉴于人类基因组比典型细菌基因组更大等因素，CRISPR-Cas9系统如果在人类基因操作可能会导致过多的双链DNA断裂基因组。他指出，这些差异使得熟悉该技艺之人无法合理预期在真核细胞中成功应用CRISPR-Cas9系统。
3. 发明人团队过去文章等纪录
   在 2012 年 9 月的一篇文章中，加州大学的专家证人 Dana Carroll 博士已经认知，将 CRISPR-Cas9 系统应用于真核细胞的试验过程，可能会出现的许多问题。其中包括 CRISPR-Cas9 可能被真核细胞中的核酸酶降解的可能性，以及其在真核细胞中的使用可能导致毒性。Carroll还指出，与原核 DNA 不同，真核DNA 存在于染色质复合体中，且DNA 被蛋白质结构所围绕，这一事实引起了潜在的问题。Carroll认为「无法保证 Cas9 将有效地作用于染色质靶标（chromatin target），也无法保证所需的 DNA-RNA 混合体可以在这种情况下稳定。」因此认为CRISPR-Cas9 系统是否会在真核生物中发挥作用「仍有待观察」，并且「只有将该系统应用于真核生物的试验后，才能解决这些问题。”他的证词提供该领域技艺之人认为在真核生物中实施 CRISPR-Cas9 系统可能会出现许多问题的实质证据，MIT认为该证词表明熟悉该领域技艺之人缺乏对成功的合理预期。
4. 发明人过往发言与联系纪录
   MIT也曾收到加州大学发明人所发出之声明，发明人承认对 CRISPR-Cas9 系统在真核细胞中发挥作用表示怀疑并充满挫败感，并指出MIT团队成功的重要性。加州大学其中一位发明人Jennifer Doudna博士承认在动物和人类中进行基因改造存在「巨大瓶颈」，且在加州大学研究发表后，她表示「我们在2012 年的论文取得了巨大成功，但存在一个问题，我们不确定 CRISPR/Cas9是否能在真核生物中发挥作用，」她还解释说，CRISPR-Cas9 在人体细胞中发挥作用时遇到了「许多挫折」，她认为人体细胞的成功将是「一个重要的发现」。许多记录中隐含，她的同事承认George Church’s的发展意义重大。当一位同事联系Doudna博士告知她 MIT团队的成功时，她曾有这样的表达：「CRISPR 在 [Broad 研究员] George Church 的手中变得非常出色。」MIA认为这一证据表明，熟悉该领域技艺之人对于真核细胞之成功，欠缺合理预期。
5. 其他证据
   MIT同时驳斥其他基因编辑系统的证据，MIT发现评估 CRISPR-Cas9 在真核细胞的成功是否有合理预期时，其中一些证据并不是特别有用。具体来说，例如现有技术的 TALEN 和锌指核酸酶 （ZFN） 系统与 CRISPR-Cas9 不相似，因为它们起源于真核细胞，并且像Cre这样的小型原核蛋白质系统的适应性无法导出对更大的CRISPR-Cas9复合体的成功预期。

二、EPO对于CRISPR专利案优先权主张之判断

当加州大学与MIT，在美国针对二个CRISPR主要专利申请案的先后产生争执时，在欧洲发生，MIT专利申请的优先权主张，则被EPO判定不合规定[1]。

MIT张峰研究团队在美国申请临时案，随后透过PCT申请，申请欧洲专利。然而2018 年，EPO撤销MIT大学的CRISPR 技术基础专利[2]。MIT大学对EPO的决定上诉，最后，2020 年 1 月 16 日，EPO 的上诉委员会撤销MIT的 CRISPR-Cas9 专利。

CRISPR/Broad 案，所涉及被撤销的专利，共主张 12 个美国临时申请案的优先权。在PCT的申请案，所主张优先权案均为美国临时案，而并非所有临时申请的申请人（或其权利继承人）都被列为 PCT 申请人。其中一位临时案的申请人洛克菲勒大学的教授并未出现在PCT的申请案中。其后，MIT也无法提供证据表明该教授在争议专利的 PCT 申请提交日期之前将其权利转让给MIT或任何其他 PCT 申请人。在一审异议程序中，Opposition Division认为优先权主张无效。此一判定系基于 EPO 案例法，有效优先权主张前提是基于申请人的正式身份（formal status of the applicant），而不是对首次申请目标实质性权利。因此，PCT案申请人与其主张优先权案的申请人不同时，则该优先权主张无效。MIT因此对EPO决定上诉。上诉过程中，主要争点如下：

「A和B是优先申请的申请人。A单独为后续申请的申请人。即使 B 没有向 A 转让任何优先权，优先权要求是否有效？」MIT认为答案是肯定，EPO上诉委员认为答案为否定。

MIT的论点是，EPO 判例法不符合 EPC 第 87 条和《巴黎公约》规定的优先权要求原则，MIT主张EPC 第 87 条规定的优先权要求应根据国家法律进行解释。MIT指出，美国专利法与欧洲对于申请人的定义有很大歧异。根据美国专利法，申请人身份与发明人身份密切相关。发明人地位取决对发明所做的贡献。因此，如果美国临时申请公开了多项发明，则针对这些发明之一的后续第二次申请可能仅要求那些对第二次申请中也要求保护的发明做出贡献的申请人/发明人的优先权。没有做出这种贡献的人则不应被命名为申请人。MIT和洛克菲勒大学就是否应将Professor Marraffini作为专利发明人的问题，于 2018 年 1 月的仲裁决定后，双方同意洛克菲勒的 Luciano Marraffini不会列名该专利申请。

EPO则不同意MIT采取作法。根据既定的欧洲惯例，优先权仅需进行形式上进行评估。亦即第一个申请的所有申请人或其权利继承人必须被指定为随后的第二个案件申请的申请人，以便使第二个申请的优先权主张有效。因此，由于Marraffini教授，没有将权利转让给 PCT 申请人，因此在提交 PCT 申请时，Marraffini教授或其权利继承人仍应被指定为申请人。上诉委员会维持了 EPO 的既定做法。

小结

由于专利采取先申请原则，各国顶尖学术机构对于学术发表与专利申请案的递交，面临紧迫时间压力。固然，实验一旦完成在发表之前，尽快递交专利申请案以取得较早的优先权日有助于巩固专利权。然而，在专利申请实务上，生物科技专利申请案，即便是申请美国专利临时案，无须具备完整专利请求项即可申请，但仍能需要许多实验数据以支持其申请。加州大学的专利请求项虽然未限缩原核细胞之实践，然而由于其研究数据与相关纪录，均无法支持期该团队当时已经具备运用于真核细胞之工艺，这是导致于加州大学专利范围限缩在原核细胞，而使MIT可以取得专利的重要原因。

或许如果多点一时间，加州大学也可以解决真核细胞的应用上的问题，然而如果等到所有实验与试验均完成时，才申请专利，则须承担申请日前有其他技术领先。因此策略上仍是以有一定进展时并累积适当的实验数据后，立刻申请以抢得先机，后续若有改良可藉由rolling provisional patent application来处理。

备注：

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