糖尿病患者每日都需要定时服用治疗药物，医药的化学构造是病症疗效的来源，也多半是专利权所层层保护的部分，而且更是医药专利侵权诉讼中常被侵害的热点之一。由此可知，医药化学构造有一定程度的重要性。其中，糖尿病药物的化学构造鲜有人探讨，因此，本文藉由糖尿病药物化学构造的显而易见性案件：Takeda Chemical Industries, Ltd. v. Alphapharm Pty., Ltd.(Fed. Cir. 2007)[1]，来探讨糖尿病药物化学构造的显而易见性。

案件背景

本案被告Alphapharm学名药厂向食品药物管理局 (FDA) 提出了 Actos® 的学名药许可之简易新药上市程序 (ANDA) ，原告Takeda药厂于是向美国纽约州南区 (the Southern District of New York) 地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告Alphapharm学名药厂侵害了系争专利的申请专利范围；而Alphapharm学名药厂则主张原告Takeda药厂的专利药物构造为显而易见，地方法院经过判决后认定系争专利药物构造不因显而易见而无效。被告Alphapharm学名药厂不服地方法院的判决，所以提出上诉。

糖尿病与相关治疗药物

糖尿病 (diabetes mellitus) 是一种内分泌系统的疾病，主要成因是人体胰脏中的β细胞分泌异常所造成。胰脏中的β细胞负责胰岛素 (insulin) 的分泌，而胰岛素可降低人体的血糖值，与升糖素 (glucagon)一起调控人体血糖的平衡[2]。

糖尿病大致可分为第一型糖尿病及第二型糖尿病。第一型糖尿病患者之发病年纪主要在青少年期，原因与自体的免疫有关，主要是胰脏的β细胞被破坏，进而造成胰岛素不足所导致。第二型糖尿病则是一种渐进式疾病，主要原因是因为老化、肥胖等，进而造成体内出现有胰岛素阻抗 (insulin resistance) 的生理现象，使许多周边的组织对胰岛素反应性变差。[3]

在治疗第二型糖尿病的药物中，有一类药物被称为Thiazolidinediones (以下简称TZD) 类的药物，例如：Pioglitazone、Rosiglitazone等。TZD类药物因为可以提高人体对于胰岛素之敏感性，故又有胰岛素增敏剂的称呼，其在人体中主要的作用机制是透过活化一种名为 PPAR-γ 的受体，进而提高对胰岛素的敏感度[4]。

本案系争专利与主要化学构造

本案系争为美国专利第4,687,777号 ('777专利)[5]，系争专利之申请专利范围总共有5项，其中的第1项、第2项及第5项与本案有关，列出如下：

1. A compound of the formula: (图1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

2. A compound as claimed in claim 1, wherein the compound is 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedione (图2).

5. An antidiabetic composition which consists essentially of a compound of the formula: (图1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, in association with a pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent.

图1. 申请专利范围第1项及第5项的构造图

图片来源：专利说明书

图2. 申请专利范围第2项的构造图

制图：郭廷濠

申请专利范围第1项是本案相关的主要化学构造群，构造如图1。而申请专利范围第2项依附于申请专利范围第1项，将原有的主要化学构造群限定为其中一个特定构造，构造如图2，此构造就是TZD类药物中的Pioglitazone，其商品为Actos®，其于1999年上市，随即获得了商业上的成功 (commercial success)。申请专利范围第5项则是一种治疗治疗糖尿病的组合，使用的是图1的主要化学构造群。

本案相关先前技术

为了挑战系争专利申请专利范围的显而易见性，使系争专利申请专利范围无效，本案的被告Alphapharm学名药厂提出与本案Pioglitazone极为相似的构造化合物b (Compound b，附图3)。化合物b与Pioglitazone的不同之处在于最左边的构造 (此构造称为吡啶，附图4) ，前者在构造上为CH₃基团，而后者在构造上则为C₂H₅基团，且两者的位置稍有差异。

图3. 化合物b构造图

制图：郭廷濠

图4. 吡啶构造图

图片来源：维基百科

药物先驱化合物分析

先驱化合物分析 (lead compound analysis) 是用于认定系争化学构造是否可以由先前技术所揭露的化学构造修改而来的方法，其为一种两步骤认定 (two-part inquiry)。

● 第一步骤为所属领域中具通常技术之人是否会从先前技术公开的构造中选择化学构造来当作先驱化合物。

● 第二步骤为先前技术是否足以使得所属领域中具通常技术之人有理由或动机改良先驱化合物来完成系争专利化学构造。

藉由先驱化合物分析的使用，得以让法院对于药物化学构造是否显而易见的相关专利侵权案件认定更加客观公允。先驱化合物分析的相关议题可参考第119期《药物先驱化合物分析浅述》

是否选择化合物b为先驱化合物

上诉人Alphapharm学名药厂主张法院的认定有误，化合物b为先前技术中与Pioglitazone最相近者，应被所属领域中具通常技术之人选择为先驱化合物。上诉法院则认为上诉人Alphapharm学名药厂并未请楚指出所属领域中具通常技术之人选择化合物b为先驱化合物的理由，上诉人仅空泛地表示所属领域中具通常技术之人会将化合物b最左边吡啶构造上的CH₃基团换成C₂H₅基团，并于完成替换后，绕着吡啶构造移动C₂H₅基团，即可完成Pioglitazone的构造。

上诉法院说明了不会选择化合物b为先驱化合物的理由。先前技术中揭露了包含化合物b在内的许多化合物，但未能有化合物b表现较佳的抗糖尿病的证据，而且化合物b则因为会有增加体重与棕色脂肪重量的疑虑，被认为不利于使用来长期治疗糖尿病而被剔除。有些先前技术的论文揭露甚至对于选择化合物b为先驱化合物具有相反的教示，且亦有专家证人肯定了不会选择化合物b为先驱化合物的认定，其指出患者的肥胖会更导致身体对于胰岛素的阻抗与恶化第二型糖尿病的病程。故所属领域中具通常技术之人不会选择化合物b为先驱化合物。

是否修饰化合物b来完成Pioglitazone

上诉人Alphapharm学名药厂指出所属领域中具通常技术之人会将化合物b最左边吡啶构造上的CH₃基团换成C₂H₅基团，替代后会绕着吡啶构造移动C₂H₅基团而完成Pioglitazone的构造。上诉法院则指出由于化合物b表现出增加体重与棕色脂肪重量等不良的特性，使所属领域中具通常技术之人不选择此化合物b外，亦无法由先前技术之揭露得知需要移动C₂H₅基团的理由。虽然，上诉人Alphapharm学名药厂反驳如此移动可增加化合物b的安全性以及减少毒性，但上诉法院认为此主张并不具说服力。故所属领域中具通常技术之人不会修饰化合物b来完成Pioglitazone的构造。

Pioglitazone有无法预期的特性

上诉法院进一步考虑，先前技术中包含化合物b的许多构造会有不良的问题，而Pioglitazone则不具有这些不良的问题，因此认为相较于先前技术揭露的化合物，Pioglitazone有着无法预期 (unpredictable) 的特性。综合以上所述，上诉法院最终认为系争专利之Pioglitazone构造非显而易见。

小结

在本案判决中，我们可以清楚看到化合物b与Pioglitazone的构造有许多相似处，而法院为了认定Pioglitazone是否可以由化合物b修改而来，采用了先驱化合物分析。虽然化合物b与Pioglitazone两者的构造有许多相似处，不过，最终法院仍认为Pioglitazone无法由化合物b修改而来。

备注：

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