医药是许多人日常所必须使用到的，像是骨质疏松症的患者，都需要定时服用治疗药物，但是很少会有人想知道自己使用医药的成分为何，更不用说进一步了解其中的化学构造。然而，医药的化学构造是病症疗效的来源，也多半是专利权所层层保护的部分，而且更是医药专利侵权诉讼中常被侵害的热点之一。由此可知，医药化学构造有一定程度的重要性。

其中，骨质疏松症药物的化学构造更鲜有人探讨，因此，本文藉由骨质疏松症药物化学构造的显而易见性案件：Procter & Gamble Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.(Fed. Cir. 2009)[1]，来探讨骨质疏松症药物化学构造的显而易见性。

图片来源 : shutterstock、达志影像

案件背景

本案被告Teva学名药厂因为向食品药物管理局 (FDA) 提出了Actonel ® (成分为risedronate) 的学名药许可之简易新药上市程序 (ANDA) ，原告Procter & Gamble药厂于是向美国特拉华州 (the District of Delaware) 的地方法院提出专利侵权诉讼，主张被告Teva学名药厂侵害了系争专利的申请专利范围，Teva学名药厂则主张原告Procter & Gamble药厂的专利药物构造为显而易见，地方法院经过判决后认定系争专利药物构造不因显而易见而无效。被告Teva学名药厂不服地方法院的判决，所以提出上诉。

骨质疏松症

骨质疏松症 (osteoporosis) 是一种系统性的骨骼疾病，主要成因是人体的骨头中，蚀骨细胞与造骨细胞两主要细胞活性异常所致。蚀骨细胞负责骨骼的蚀骨化作用 (bone resorption) ，而造骨细胞则是负责骨骼的造骨化作用 (bone formation) ，当两作用间不平衡，蚀骨化作用远大于造骨化作用时，就会引起骨质疏松症[2]。

骨质疏松症的特征是人体的骨骼组织中骨质含量会降低，以及其微观结构的破坏。其中，女性因为有停经的现象，使女性的雌性激素分泌不足，更容易产生骨质疏松症。骨质疏松的危险性在于骨头容易碎裂及骨折发生的潜在风险性皆大大提高，骨质疏松所造成的骨折容易发生于髋部关节、手腕与脊椎骨等[3]。

本案系争专利与主要化学构造

本案系争为美国专利第4,761,406号（'406专利）[4]，系争专利之申请专利范围总共有21项，其中的第4项、第16项及第21项与本案有关，列出如下：

4. A method according to claim 1 wherein the bone resorption inhibiting polyphosphonate has a dose at which mineralization inhibition is observed which is greater than about 10 times the LED for bone resorption inhibition, and is administered daily in an amount of from about 0.25.times.LED to about 10.times.LED.

16. A method according to claim 15 wherein the bone resorption inhibiting polyphosphonates, and daily dosage ranges, are selected from the group consisting of:
Ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid: from about 0.25 mg P/kg to about 2.5 mg P/kg;
Dichloromethane diphosphonic acid: from about 0.12 mg P/kg to about 1.25 mg P/kg;
Propane-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid: from about 0.025 mg P/kg to about 0.25 mg P/kg;
Butane-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid: from about 0.0025 mg P/kg to about 0.025 mg P/kg;
Hexane-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid: from about 0.025 mg P/kg to about 0.25 mg P/kg;
2-(2-pyridyl-ethane-1,1-diphosphonic acid: from about 0.0025 mg P/kg to about 0.025 mg P/kg;
2-(2-pyridyl)-1-hydroxy-ethane-1,1-diphosphonic acid: from about 0.00025 mg P/kg to about 0.0025 mg P/kg; and/or Hexahydroindan-2,2-diphosphonic acid: from about 0.25 mg P/kg to about 2.5 mg P/kg;
and their pharmaceutically-acceptable salts and esters.

21. A method according to claim 17 wherein each cycle comprises: (a) a period of about 14 days during which EHDP, or its pharmaceutically-acceptable salts or esters, is administered daily in an amount of about 1.25 mg P/kg; followed by (b) a rest period of about 84 days.

申请专利范围第4项提及使用可以抑制蚀骨化作用的多磷酸盐 (polyphosphate) 化合物，而此多磷酸盐实际上是指双磷酸盐类之药物 (bisphosphonates) 。双磷酸盐类药物是目前治疗骨质疏松症的首选药物，主要藉由药物结合骨质后被蚀骨细胞摄取，进一步抑制蚀骨化作用，并可增加骨质密度[5]。

申请专利范围第16项及第21项则是分别提及Ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid与EHDP，两者实际上为相同叙述，皆是指本案的双磷酸盐类药物risedronate (附图1) 。

图1. risedronate构造图

图片来源：维基百科
https://en.wikipedia.org/wiki/Risedronic_acid#/media/File:Risedronate.svg

本案相关先前技术

为了挑战系争专利申请专利范围的显而易见性，使系争专利申请专利范围无效，本案的被告Teva学名药厂提出与本案极为相似的构造2-pyr EHDP （2- pyridyl etidronate，附图2）

图2. 2-pyr EHDP构造图

图片来源：由维基百科改作
https://en.wikipedia.org/wiki/Risedronic_acid#/media/File:Risedronate.svg

药物先驱化合物分析

先驱化合物分析 (lead compound analysis) 是用于认定系争化学构造是否可以由先前技术所揭露的化学构造修改而来的方法，其为一种两步骤认定 (two-part inquiry)。

● 第一步骤为所属领域中具通常技术之人是否会从先前技术公开的构造中选择化学构造来当作先驱化合物。

● 第二步骤为先前技术是否足以使得所属领域中具通常技术之人有理由或动机改良先驱化合物来完成系争专利化学构造。

藉由先驱化合物分析的使用，得以让法院对于药物化学构造是否显而易见的相关专利侵权案件认定更加客观公允。先驱化合物分析的相关议题可参考北美智权报119期《药物先驱化合物分析浅述》

是否选择2-pyr EHDP为先驱化合物

上诉人Teva学名药厂指出2-pyr EHDP为最可能抑制蚀骨化作用者，故其应被选择为先驱化合物。但由于无足够的证据能证明，故上诉法院认为所属领域中具通常技术之人不会以2-pyr EHDP为先驱化合物来治疗骨质疏松症。

是否有动机修改2-pyr EHDP

上诉法院认为，纵使选择了2-pyr EHDP为先驱化合物，上诉人Teva学名药厂也未提出证据证明所属领域中具通常技术之人会进一步修改2-pyr EHDP为risedronate。上诉法院进一步说明，2-pyr EHDP与risedronate两者为位置异构物 (positional isomer) ，即吡啶 (附图3) 上的氮 (N) 在不同位置，有立体构造上的差异。为了使risedronate被认为显而易见，上诉人Teva学名药厂必须提出先前技术有特别建议需要如此修饰来完成系争专利之构造，然而，本案中Teva学名药厂并未清楚证明所属领域中具通常技术之人有此动机。

图3. 吡啶构造图

图片来源：维基百科
https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%90%A1%E5%95%B6#/media/File:Pyridine-2D-full.svg

risedronate解决了长期存在的需求

由于在1980年代中期，骨质疏松症被认为是严重的疾病，且当时一直存有治疗方案不足的问题，而risedronate上市后，解决了此长期存在的需求 (long-felt need) 。而解决了此长期存在的需求，是有利于系争专利非显而易见之次要考虑 (secondary considerations) 因素之一。综合以上所述，上诉法院最终认为系争专利构造非显而易见。

小结

在本案判决中，我们可以清楚看到2-pyr EHDP与risedronate的构造极为相似，而法院为了认定risedronate是否可以由2-pyr EHDP修改而来，采用了先驱化合物分析。虽然2-pyr EHDP与risedronate两者的构造极为相似，不过，最终法院仍认为risedronate无法由2-pyr EHDP修改而来。

文末补充其他有关双磷酸盐类药物的相关文章，可参考北美智权报115期《骨质疏松症治疗药物使用量的显而易见性：Hoffmann-La Roche Inc. v. Apotex Inc.(Fed. Cir. 2014)》。

备注：

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